通过靶向磷脂酰丝氨酸的嵌合蛋白来限制CD91介导的吞噬作用，能够增强抗肿瘤免疫反应

《Molecular Therapy》：Restricting efferocytosis pathway to CD91 via phosphatidylserine-targeting chimeric protein augments antitumor immune responses

　　

水手雄（Yu Mizote）|西田宏树（Hiroki Nishita）|桥场和树（Kazuki Hashiba）|奥田千纱（Chisa Okuma）|茜幸子（Sachiko Akane）|美ノ美健二郎（Kenjiro Minomi）|田原英明（Hideaki Tahara）

大阪国际癌症研究所研究中心癌症药物发现与开发部门，日本大阪中央区大前3-1-69，邮编541-8567

摘要：

磷脂酰丝氨酸是凋亡细胞外膜上的一种典型“吞噬信号”，能够促进吞噬作用。它能够被多种分子识别，例如MFG-E8，这些分子能够创造一个免疫耐受环境。为了开发针对这一机制的免疫治疗方法，我们设计了一种新型嵌合蛋白，该蛋白由MFG-E8中的磷脂酰丝氨酸识别结构域和受体相关蛋白（RAP）组成，后者是CD91（一种免疫刺激性吞噬受体）的配体。这种嵌合蛋白PStRAP理论上可以通过CD91途径，而非传统的免疫抑制机制，将暴露磷脂酰丝氨酸的凋亡细胞与吞噬细胞连接起来。在鼠肿瘤模型中，接种表达PStRAP的死亡肿瘤细胞（作为免疫原）能够诱导针对亲本肿瘤细胞的强烈适应性免疫反应。与未添加PStRAP的情况相比，PStRAP的存在显著增强了体外对凋亡细胞的吞噬作用以及体内对细胞毒性T淋巴细胞的交叉免疫反应。此外，通过静脉注射含有PStRAP mRNA的脂质纳米颗粒，并联合使用细胞毒性药物来治疗携带肿瘤的小鼠，发现PStRAP显著增强了细胞毒性药物的抗肿瘤效果。这些结果表明，PStRAP能够诱导CD91介导的凋亡肿瘤细胞吞噬，并引发针对肿瘤细胞的实质性适应性免疫反应。