综述：癫痫外科神经调控疗法的临床试验：过去、现在与未来

《Neurotherapeutics》：Clinical trials of surgical neuromodulation therapies for epilepsy: Past, present & future

　　

神经调控正逐渐成为局灶性或全面性发作癫痫患者的重要治疗途径。当前可植入的外科干预选项包括深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）、反应性神经刺激（Responsive Neurostimulation, RNS?；NeuroPace）、迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS），以及近期出现的皮下经颅刺激（EASEE?）。本综述通过文献回顾，梳理了塑造癫痫外科神经调控临床实践的里程碑式临床试验，总结了正在进行的临床试验，并对该领域临床试验的未来发展方向进行了展望。癫痫是一种常见的神经系统疾病，全球约有超过6500万患者，其中约三分之一为药物难治性癫痫（Drug-Resistant Epilepsy, DRE），无法通过抗癫痫发作药物（Antiseizure Medications, ASM）有效控制发作。对于部分局灶性DRE患者，切除性癫痫手术可实现无发作，但并非所有患者均适合此类手术或术后能达到无发作状态，因此亟需替代性的创新治疗方案。神经调控疗法通过干扰病理性痫性放电传播网络，减少发作频率与严重程度，最终改善患者生活质量。相较于切除性手术，其优势在于微创性、刺激参数可调及可逆性，为患者提供了更为灵活的治疗选择。本综述聚焦于长期植入式外科神经调控疗法的前瞻性干预性临床研究，旨在系统总结该领域的循证医学证据与未来发展趋势。

背景

癫痫是一种以反复痫性发作为特征的神经系统疾病，由大脑异常、过度或同步的电活动引起。全球患病率约为1%，影响超过6500万人。癫痫及其发作严重影响患者身心健康，导致受伤、住院、心理社会问题及过早死亡的风险显著升高。尽管抗癫痫发作药物（ASM）对许多患者有效，但约三分之一的患者仍持续发作，被定义为药物难治性癫痫（DRE）。部分经过严格筛选的局灶性DRE患者可通过切除致痫灶获得无发作，但并非所有患者都适合切除手术，也并非所有手术都能实现无发作。因此，对于局灶性或全面性发作的DRE患者群体，迫切需要替代性的新型治疗手段。神经调控疗法通过干扰病理性痫性放电传播网络，降低发作负担，改善患者生活质量。目前已应用的颅内神经调控技术包括深部脑刺激（DBS）和反应性神经刺激（RNS?，NeuroPace）；颅外外科神经调控技术包括迷走神经刺激（VNS）以及近期用于局灶性DRE的皮下经颅EASEE?刺激疗法。与切除性手术相比，神经调控疗法具有微创、刺激参数可调及可逆的优势，提供了更灵活的治疗选择。本综述旨在总结塑造癫痫外科神经调控领域的里程碑式随机对照试验（RCT），概述当前注册的正在进行中的临床试验，并展望该领域临床试验的未来发展需求。

神经调控试验中的结局指标

在切除性癫痫手术研究中，Engel分类和国际抗癫痫联盟（ILAE）术后无发作分类常被用作主要结局指标，用以判定手术成功与否。然而，癫痫神经调控临床试验并未将无发作作为主要结局，因为这类疗法通常被视为缓解性治疗（该术语已逐渐被弃用），目标并非实现无发作，而是显著降低发作负担。因此，里程碑试验多采用“发作频率减少率”作为主要疗效指标，并以“应答者”（通常指发作频率较基线减少≥50%）作为次要疗效判定标准。发作频率的测量方法主要包括患者/照料者日记、脑电图（EEG）记录及可穿戴设备监测。患者日记的优势在于个体化基线对照，但存在记录负担重、漏记及夜间或无意识发作难以捕捉的局限性；EEG记录虽客观，但受限于监测时长、电发作与临床发作的对应关系及信号质量随时间下降的问题。此外，生活质量、发作严重程度（如成人利物浦发作严重程度量表、儿童海牙发作严重程度量表）及神经心理学结局也是重要的次要结局指标。

癫痫神经调控的既往临床试验

迷走神经刺激（VNS）

VNS是一种颅外植入式神经调控疗法，适用于成人和儿童的局灶性或全面性发作DRE。其通过植入左侧迷走神经的电极连接胸部脉冲发生器，以节律性刺激模式工作，患者亦可在感知发作时手动激活以尝试终止发作。1995年VNS研究组和1998年Handforth等的两项里程碑RCT证实，高频（30 Hz）VNS在减少发作频率方面显著优于低频（1 Hz，假刺激）对照组，12周随访时分别实现24.5%与27.9%的平均发作频率减少。尽管低频刺激亦显示出一定疗效，但难以区分其治疗作用与设备植入的安慰剂效应。后续开放标签研究显示，VNS的长期疗效随治疗时间延长而提升。针对3–17岁儿童的RCT未显示统计学显著差异，但长期随访meta分析表明，24–48个月时的应答率可达63%。

深部脑刺激（DBS）

DBS通过直接向致痫网络的关键靶点（多为丘脑核团）输送电刺激以减少发作。前丘脑核（ANT）DBS治疗局灶性DRE的SANTé试验是首个里程碑RCT，结果显示刺激组3个月时中位发作频率减少40.4%，对照组为14.5%；长期随访中，7年时中位减少率达75%，应答率升至74%。针对Lennox-Gastaut综合征（LGS）患者的中央中核（CMT）DBS的ESTEL试验虽未达主要终点，但显示刺激组应答率高于对照组，且24小时动态EEG记录到显著的电图发作减少。针对儿童DRE的ADVANCE试验采用部分随机设计，显示加用DBS较单纯优化VNS治疗在1年时实现更显著的发作减少（51.9% vs 12.3%）。非丘脑靶点DBS（如海马、小脑、下丘脑）的小规模RCT亦显示出潜在疗效，例如海马DBS在难治性颞叶癫痫患者中实现了较高的应答率和无发作率。

反应性神经刺激（RNS）

RNS是一种闭环颅内神经调控系统，通过检测痫样放电并实时给予刺激以阻断发作传播。其核心临床试验为Morrell等报告的Pivotal研究，这是一项双盲RCT，结果显示刺激组12周内平均发作频率减少37.9%，显著高于对照组的17.3%，提供了I类证据支持其在药物难治性局灶性癫痫中的应用。长期随访研究显示，RNS的疗效具有持久性，9年时仍能维持显著的发作控制获益。

硬膜外神经调控

EASEE?系统是近年开发的硬膜外刺激装置，用于治疗局灶性发作癫痫。初步前瞻性多中心单臂研究显示，6个月刺激后17/32例患者达到应答标准；2年随访时应答率提升至65.4%，但由于缺乏对照组和盲法设计，证据等级受限。

癫痫神经调控的当前与未来临床试验

尽管已有多项里程碑试验，神经调控的临床普及仍面临挑战，包括疗效数据有限、患者与目标选择策略待优化、参数调整方法需完善、硬件软件需适配儿科人群，以及卫生经济学评估不足。当前注册试验涵盖VNS、DBS（ANT及其他靶点）、RNS、刺激参数优化及儿科专项研究。例如，针对LGS儿童的CADET试验正在探索自适应CMT DBS的疗效，而SMART-DBS试验则致力于验证实时自适应刺激的可行性。

头对头神经调控试验

不同神经调控疗法之间的直接比较面临诸多困难，包括试验成本高、异质性大、盲法难以实施及缺乏行业资助动力。现阶段更可行的策略是细化每种疗法的适用人群与参数设置，以实现精准化治疗。

DBS/RNS的颅内靶点选择

SANTé试验对所有局灶性癫痫患者均采用ANT靶点，但亚组分析显示疗效因致痫灶位置而异。当前研究趋势转向基于致痫网络特征、综合征类型及发作表现的个体化靶点选择，新兴靶点包括丘脑枕核、中央外侧核、海马及底丘脑核等。同时，丘脑立体脑电图引导的靶点选择策略正在探索中，有望提高靶向准确性。

自适应神经调控

传统开环刺激缺乏生理反馈调节机制。RNS已实现闭环刺激，VNS亦引入发作性心动过速触发的自动刺激模式，但DBS仍以开环为主。未来试验如SMART-DBS将验证自适应刺激在DBS中的附加价值。

结局指标的发展

除发作频率外，未来试验应纳入生活质量、照料者负担、神经发育结局、心理健康及卫生经济学评价，并进行长期随访以评估疗效的持续性。

结论

癫痫外科神经调控的里程碑RCT已证实其在DRE治疗中的重要价值。未来的研究方向包括探索非ANT靶点、优化个体化靶点选择策略、明确自适应刺激的获益，以及完善刺激参数空间。核心挑战在于最大化单一疗法的疗效，并发展精准神经调控策略以实现个体化最优结局。