靶向CCR1可重塑肿瘤微环境并缓解胰腺癌中的免疫抑制 开放获取

《Cancer Immunology Research》：Targeting CCR1 remodels the tumor microenvironment and relieves immune suppression in pancreatic cancer Open Access

　　

摘要

胰腺癌的一个显著特征是广泛的纤维炎症性基质。髓系细胞，包括大量的巨噬细胞，是胰腺癌微环境中的主要细胞成分，也是免疫抑制的关键驱动因素。因此，识别髓系细胞驱动的免疫抑制机制对于开发治疗方法至关重要。通过利用来自人类和小鼠肿瘤的单细胞RNA测序数据，我们发现浸润肿瘤的髓系细胞（包括巨噬细胞和粒细胞）表达上调了C-C基序趋化因子受体1（CCR1）。为了确定CCR1的功能作用，我们构建了基于致癌基因KRAS的基因工程小鼠胰腺癌模型，其中部分模型添加了缺乏CCR1表达的肿瘤抑制因子Trp53的突变体（分别为KC和KPC）。CCR1的失活并未影响早期病变的形成，但延缓了癌症的发展并延长了生存期。在这些小鼠中，缺乏CCR1的巨噬细胞表达的免疫抑制标志物精氨酸酶1减少。CCR1的丢失还显著改变了主要的成纤维细胞群体，使其呈现出类似胰腺星形细胞的表型。在两个独立的同基因异位模型中，CCR1的消除或药物抑制减少了肿瘤生长，并增强了CD8+ T细胞的细胞毒性，使肿瘤对免疫治疗更加敏感。我们的数据表明，表达CCR1的髓系细胞通过调节免疫微环境和成纤维细胞来促进胰腺癌的生长，这表明CCR1可能是联合治疗的合适靶点。