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摘要
乳腺癌患者的脑转移代表疾病的终末阶段，中位生存期通常以月为单位。定植于大脑的肿瘤必须适应其独特的微环境，例如高水平的乙酸。原发性脑肿瘤细胞通过cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) 对乙酰-CoA合成酶 2 (ACSS2) 进行磷酸化，从而增强乙酸向乙酰-CoA的转化，这一过程受到营养传感器 O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 的调控。在本研究中，我们发现脑转移性乳腺癌细胞的 O-GlcNAc、OGT 和磷酸化的 ACSS2 (Ser267) 水平高于其亲本细胞。OGT 和 CDK5 对脑内的肿瘤生长至关重要，而 ACSS2 及其磷酸化 S267D 突变体促进了脑转移性乳腺癌的进展。从机制上讲，ACSS2 通过抑制早期区域 2 结合转录因子 (E2F1) 依赖性的抗铁死亡蛋白溶质载体家族 7 成员 11 (SLC7A11) 的转录来支持肿瘤细胞的存活。使用可穿透血脑屏障的 ACSS2 抑制剂 AD-5584 在体外和体内均诱导了铁死亡并显著抑制了乳腺癌脑转移的生长。这些发现共同表明 ACSS2 是脑转移性乳腺癌存活的关键代谢调节因子，也是诱导铁死亡疗法的有希望的目标。
意义：
通过使用可穿透血脑屏障的抑制剂靶向 ACSS2，可以干扰 E2F1/SLC7A11 轴，从而在脑转移性乳腺癌中诱导铁死亡，为治疗脑转移性肿瘤提供了一种有效策略。
