综述：甲基苯丙胺使用障碍的转化药物研发：临床前、人类实验室与临床研究的系统评价

《Pharmacological Reviews》：Translational Medications Development for Methamphetamine Use Disorder: A Systematic Review of Preclinical, Human Laboratory, and Clinical Research

　　

甲基苯丙胺使用障碍（MUD）的患病率仍然居高不下。针对MUD新药物治疗的临床试验相对较少，且尚无药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。可用药物治疗手段的缺乏可能是由于未能遵循从临床前工作到人类实验室再到临床试验的合理转化药物研发流程。因此，本综述有两个主要目标：（1）评估筛选MUD候选药物的文献范围；（2）识别在各研究领域中被筛选用于治疗MUD的药物，分析不同情境下的一致性。研究人员确认了36项评估25种MUD候选药物的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，其中仅有五种候选治疗药物（阿立哌唑、安非他酮、d-安非他明、莫达非尼和纳曲酮）同时在人类实验室和临床前实验室情境中进行了评估。总体而言，大多数研究显示甲基苯丙胺使用无变化（即治疗无效）。尽管这些情境的文献暗示了较高的阴性预测效度，但研究人员在每个分析层面都遇到了限制，使其无法完全确认一致性（例如缺乏阳性预测效度）。这些趋势和局限性凸显了与其他物质使用障碍（SUD）（如可卡因使用障碍（CUD））相比，甲基苯丙胺治疗的研究程度之不足。为填补这一文献空白，研究人员倡导未来的工作应确定治疗靶点，并由此确定用于治疗MUD的药物类别（重新利用或新型药物）。研究人员在本综述结尾对未来研究方向和治疗考虑提出了补充意见。

I. 引言

A. 甲基苯丙胺使用障碍的流行病学

根据美国2024年全国药物使用与健康调查（NSDUH），约有140万12岁及以上人群报告过去一个月使用过甲基苯丙胺，约240万人报告过去一年使用过甲基苯丙胺。2015-2019年间，黑人人群中MUD患病率急剧增加10倍，白人和西班牙裔人群中MUD至少增加2倍。过去十年间，甲基苯丙胺相关死亡率急剧上升，1999年至2021年间增加了50倍。除死亡率外，甲基苯丙胺使用还与多种躯体和心理社会危害相关，包括癫痫发作、心律失常、呼吸衰竭、心脏毒性、免疫系统失调、认知功能受损、睡眠紊乱和不良精神心理结局。使用甲基苯丙胺的人群更易通过危险性行为和共用注射针具感染血源性病毒，从而导致更高的HIV血清转化率，尤其在男男性行为人群中。尽管存在这些明显危害，关于甲基苯丙胺神经生物学效应及由此产生的最优药理学治疗靶点仍有许多问题尚待解答。

B. 甲基苯丙胺药理学：单胺系统

甲基苯丙胺是一种中枢神经系统精神兴奋剂，可增强单胺（如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素）信号传导。其作用机制为：甲基苯丙胺与囊泡单胺转运体2（VMAT2）结合并逆转该转运体功能，将单胺（尤其是多巴胺）从囊泡释放至突触间隙；同时作为多巴胺能和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，延长细胞外单胺活性。此外，高剂量甲基苯丙胺还可作为单胺氧化酶抑制剂（MAOI），延缓儿茶酚胺降解，进一步延长细胞外作用。多巴胺在情绪、运动及奖赏相关行为中发挥关键作用。五种代谢型多巴胺受体亚型（D₁-D₅）主要表达于中枢神经系统，根据药理学、结构同源性和功能分为两个家族：D₁样受体（D₁和D₅）和D₂样受体（D₂、D₃和D₄），前者与刺激性G蛋白结合域偶联，后者与抑制性G蛋白结合域偶联。各受体亚型在大脑中的相对密度存在区域差异。

虽然中脑边缘通路（从腹侧被盖区（VTA）投射至伏隔核（NAc））中的多巴胺信号主要调控精神兴奋剂的奖赏效应，但其他单胺也在精神兴奋剂滥用潜力中发挥重要作用。此外，单胺能回路并非独立运作；例如，μ阿片受体系统影响D₁受体表达，谷氨酸能神经元调节纹状体中多巴胺能活性，GABA能神经元可改变谷氨酸能和多巴胺能活性。然而，现有文献大多聚焦于多巴胺。

啮齿类动物研究强调了多巴胺信号在甲基苯丙胺自我给药中的作用。当大鼠接受D₁和D₁样受体拮抗剂时，甲基苯丙胺自我给药减少。有趣的是，双重的D₁部分激动剂和D₂拮抗剂治疗减弱了甲基苯丙胺摄入，尽管其他研究表明甲基苯丙胺自我给药可能对D₁拮抗作用比D₂拮抗作用更敏感。同样，D₃受体拮抗剂和混合型多巴胺受体拮抗剂已在啮齿模型中减少甲基苯丙胺自我给药。近期研究表明VMAT2抑制可减弱甲基苯丙胺诱发的纹状体多巴胺释放及甲基苯丙胺自我给药。其他单胺在甲基苯丙胺自我给药中的作用所知甚少。

许多研究聚焦于甲基苯丙胺的神经毒性效应及相关神经适应性。大量证据表明慢性（如长期、近每日）甲基苯丙胺使用导致多巴胺耗竭及跨物种的多巴胺能回路持续性损伤。高剂量甲基苯丙胺导致多巴胺能神经末梢退化，在大鼠新纹状体和NAc中观察到相关缺陷，以及纹状体多巴胺和5-羟色胺耗竭。啮齿动物自我给药甲基苯丙胺5周并经历24小时戒断后，检测显示NAc壳区D₁受体密度降低，背内侧黑质致密区及VTA中D₂受体水平降低；这些效应在接受生理盐水或非条件性甲基苯丙胺的配对同伴中未观察到。此外，自我给药甲基苯丙胺的大鼠表现出持续性生化改变，包括纹状体和皮层中多巴胺、多巴胺转运体和酪氨酸羟化酶蛋白水平降低，这与使用甲基苯丙胺人群的尸检发现类似。

临床上，慢性甲基苯丙胺使用与纹状体多巴胺转运体减少相关，戒除甲基苯丙胺者显示多巴胺受体可用性显著降低，以及纹状体DAT和VMAT2结合潜力较未使用者降低10-16%。然而，延长戒断期（12-17个月）可对抗这种多巴胺转运体减少。尽管DAT水平仍低于既往使用甲基苯丙胺者，但差异已无统计学意义。正电子发射断层扫描（PET）成像的有限数据表明，长期报告使用甲基苯丙胺者相对对照组可能5-羟色胺转运体可用性更低；值得注意的是，转运体可用性可能与甲基苯丙胺使用持续时间呈负相关。然而，尚无研究在人体中表征甲基苯丙胺使用对其他单胺能（如去甲肾上腺素能）回路的影响。阐明甲基苯丙胺强化和神经毒性效应的神经药理学对于识别新治疗靶点至关重要。

C. 兴奋剂治疗研发研究的短缺

该领域不成比例地聚焦于非兴奋剂SUD药物研发。大量文献描述了酒精和其他SUD的药物治疗研发。例如，三种药物获FDA批准治疗酒精使用障碍（双硫仑、阿坎酸、纳曲酮），三种药物获FDA批准治疗阿片使用障碍（丁丙诺啡、美沙酮和纳曲酮）；许多药物有多种剂型（如长效注射剂）。烟草使用障碍有多种治疗选择，包括尼古丁替代疗法、安非他酮和伐尼克兰。尚无FDA批准的治疗CUD药物。在经转化药物研发流程评估的十种候选药物中，d-安非他明显示出前景。

迄今，尚无药物获FDA批准治疗MUD。此外，尚无药物治疗达到常见临床试验标准（如完全戒断甲基苯丙胺），未能提供支持进一步研究的令人信服证据。同样，大多数非药物干预（如行为激活、认知行为治疗和心理社会干预）在减少甲基苯丙胺使用方面效果有限。相比之下，偶然性管理（contingency management）与戒断增加相关，但尚未广泛实施。

尽管FDA已将完全戒断确定为SUD药物研发的主要终点，但越来越多的运动承认这一基准对于兴奋剂障碍可能不现实，因此提出有意义的部分减量也可能作为可行终点。MUD候选药物的缺乏可能源于未能遵循从临床前研究到人类实验室再到临床试验的合理转化药物研发流程。因此，本综述目的有二：（1）评估筛选MUD候选药物的文献当前范围；（2）识别在临床前实验室、人类实验室和临床试验中评估的MUD潜在治疗药物，评估各研究情境中的一致性。

II. 方法

A. 筛选候选药物的常见替代指标综述

1. 临床试验

在SUD药物研发文献中，常见的临床试验结局指标包括项目保留率、自我报告测量和戒断生物学指标（如阴性尿液药物筛查）。虽然项目保留可能与治疗结局相关，但文献表明其是治疗疗效和总体治疗后福祉的弱指标。自我报告测量（如通过时间线回溯法获得的使用频率报告）是测量治疗期间物质使用的便捷、廉价、非侵入性方法，但其准确性各异。由于证据表明人群可能在治疗期间低报物质使用，自我报告测量常作为补充纳入临床试验数据收集。为评估生物学戒断结局，临床试验常使用尿液毒理学检测。相对于其他临床试验疗效测量，尿液药物筛查对兴奋剂药理学和行为治疗效应敏感。

2. 人类实验室研究

在人类实验室中，两种互补的物质使用指标频繁出现——主观效应测量和药物自我给药程序。主观报告收集关于条件性或非条件性药物给药效应以及药物缺失（如戒断和渴求）的定性和定量数据，因此常用于评估药物滥用潜力。然而，主观效应量表间接测量药物使用，对自我给药结局的预测效度往往不足。主观效应指标对药理学操作比药物自我给药更敏感，这导致了这两种测量之间的一致性较差。

相比之下，操作性自我给药程序直接测量药物使用。人类实验室自我给药程序要求发出指定的操作性反应（如点击计算机鼠标）以获取一定量的药物。这些程序最初在动物模型中开发，后改编用于人类实验室。不同强化程序调节强化物递送。固定比率（FR）程序常用于物质使用研究；在此条件下，参与者必须发出固定数量的反应才能获得药物（如甲基苯丙胺静脉注射）。例如，在FR5强化程序下，人必须按5次按钮才能获得药物强化物。对于FR操作性甲基苯丙胺自我给药，主要因变量通常量化为会话期间的总杠杆按压次数、药物摄入量或药物输注次数。药物自我给药研究可纳入其他类型的间歇程序，如固定间隔（FI）、变动比率（VR）或变动间隔（VI）程序。

虽然FR强化程序测量药物反应水平，但渐进比率（PR）强化程序测量药物动机。在PR条件下，获得相同单位剂量药物所需的努力（如反应次数或比率值）随每次获得的强化物系统性增加。主要结局指标通常是"断点"——受试者不再满足程序要求的比率值。通常，更高的断点值提示更大的滥用潜力。为提高生态效度，一些实验室自我给药程序提供药物强化物与非药物强化物（如金钱或食物）之间的选择；这些方法更好地反映了物质使用发生的真实世界选择和决策情境。

先前工作已证明这些人类实验室自我给药结局与临床试验治疗疗效之间存在良好一致性，表明药物自我给药是筛选SUD潜在药物疗法的有效方式。重要的是，最初在人类实验室中筛选后转化至临床的多种药物疗法在两种情境中均有效减弱了药物使用。

3. 临床前研究

由于临床前自我给药程序被正向转化并改编用于人类药物自我给药，两者共享许多相似特征。临床前和人类实验室自我给药程序使用类似的强化程序、任务结构和定量结局（杠杆按压、断点和无差异值）。临床前自我给药的预测效度可能取决于检测方法；例如，依赖性（长期）药物使用模型可能比非依赖性（偶发或短期）模型提供更大的表面效度。尽管其预测效度低于人类实验室测量，临床前自我给药替代指标与现实结局有中等程度一致性，且已助力SUD药物研发。

本综述强调，临床前药物自我给药指药物摄取行为，而非药物寻求行为（如消退和复燃）。消退指条件刺激（如灯光线索）反复呈现而无非条件刺激（药物）。受试者可在消退期间发出操作性反应，但药物强化物被替换为药物溶媒（生理盐水）。类似地，在复燃期间，受试者没有反应依从性药物获取。取而代之的是接受非条件性药物引发注射、药物相关线索暴露或压力源，随后进行消退条件（如溶媒获取）。这些非条件刺激的呈现导致药物寻求行为 resurgence。值得注意的是，这些非强化反应不会发生在人类中，限制了这些程序的表面效度。

B. 研究筛选

所有研究筛选程序遵循PRISMA指南。本系统综述首先使用PubMed识别评估候选药物治疗MUD或甲基苯丙胺依赖的盲法、随机、安慰剂对照临床试验。入选研究必须将尿液分析作为甲基苯丙胺使用的测量。排除招募报告任何共病SUD（除酒精、尼古丁和大麻外）或共病精神障碍参与者的研究。给定这些标准，选择检索词"methamphetamine"、"clinical trial"、"randomized"、"blind"和"placebo"，均通过布尔运算符AND连接。此检索产生151条记录（2025年6月前）。筛选标题和摘要后，排除79篇不同研究类型的论文，随后检索并评估剩余72篇报告；36篇报告不符合入选标准。初始检索产生36篇论文，筛选了25种候选药物。确定哪些候选治疗在所有3种研究情境中评估后，额外排除25项研究，最终11项试验纳入本综述。

评估临床试验后，采用类似方法识别在诊所实验环境中分析已识别潜在药物治疗甲基苯丙胺使用的研究。研究必须包括某种甲基苯丙胺自我给药测量（FR、PR、选择等）、安慰剂对照，以及通过临床试验检索识别的至少一种药物。检索词为"methamphetamine"、"(human OR participant)"、"placebo"和"self-administration"，通过AND连接。此检索产生20条记录，排除11篇分类错误的研究类型。评估剩余9篇报告，排除3篇未测量自我给药者。25种最初在临床试验中识别的潜在药物中，5种预处理也在人类实验室中进行了检查。总计纳入6项人类实验室研究。

接下来检查非人类灵长类（NHP）文献。NHP研究纳入标准必须包括某种甲基苯丙胺自我给药测量和通过临床试验识别的至少一种候选药物。检索词为"methamphetamine"、"(monkey OR non-human primate OR NHP)"、"self-administration"和全部临床试验药物列表（预处理以OR运算符分隔），使用AND连接。此检索产生54条记录，48条被判定为错误研究类型而排除。6篇评估合格性的报告中，1篇因未包括自我给药排除，1篇因使用原始临床试验检索中未识别的治疗排除。通过此筛选流程，发现4种药物在临床试验中进行了测试。因此，本综述纳入4项NHP研究。

最后，确定在人类实验室和/或NHP实验室中评估的哪些药物也在啮齿动物中进行了评估。与先前研究情境一致，啮齿动物研究入选标准如使用了临床试验中识别的药物，以及人类实验室和/或NHP实验室中作为甲基苯丙胺自我给药治疗的药物。仅检查预处理对获取（启动）、消退或复燃影响的研究被排除。检索词为"methamphetamine"、"(rodent OR rat OR mouse OR mice)"、"self-administration"和全部临床试验药物列表（每项以OR分隔），通过AND连接。此检索产生85条记录；42项研究（如综述和涉及非啮齿动物受试者的论文）立即排除。评估43篇报告，16篇因未测量对自我给药的影响排除，20篇因使用其他研究情境中先前未识别的治疗排除。总之，研究人员在7项啮齿动物研究中识别了5种药物，这些药物已在临床试验以及人类实验室和/或NHP实验室中进行了测试。使用这5种经临床测试且也在人类实验室和临床前情境中评估的药物来分析转化性甲基苯丙胺药物研发流程。

C. 治疗疗效分析策略

适用时，研究人员强调以下6项关键研究细节：（1）预处理特征（如剂量、给药方案、给药途径）；（2）甲基苯丙胺使用量量化（如尿液分析每周阳性百分比或自我给药发出的甲基苯丙胺杠杆按压次数）；（3）自我给药的甲基苯丙胺剂量和给药途径；（4）研究设计（时间线、任务和强化程序）；（5）样本量。这些信息呈现在表1中，并在结果和讨论部分进一步描述。

本手稿中，当p < .05时治疗效应被视为显著。基于上述主要结局，各研究被编码为"+"（如为MUD潜在治疗提供阳性数据）或"-"（如为MUD潜在治疗提供阴性数据；表2）。本综述还创建了补充表1，类似于表2，用于识别临床试验中但未在所有三种研究情境中评估的药物。相同评分标准适用。

随后计算每种治疗在各研究领域内的综合治疗前景评分。对于这些综合评分，使用先前工作中概述的相同标准。当某治疗-情境的>50%研究为阳性时，组被归类为减少甲基苯丙胺自我给药。当某治疗-情境的<50%研究为阳性时，组被归类为对甲基苯丙胺自我给药无显著影响。报告相等数量（= 50%）阳性及阴性结局的治疗-情境组被编码为"混合"（表3）。评估预处理疗效时仅考虑组水平效应。然而，也进行了亚组分析的论文结果在讨论中予以考虑。

III. 结果

A. 靶向单胺的药物

1. 阿立哌唑

为表征部分D₂/5-HT_1A激动剂和5-HT_2A拮抗剂阿立哌唑对甲基苯丙胺自我给药的影响，实验室大鼠在每日测试 session 前接受阿立哌唑（0.3-10 mg/kg，皮下注射）治疗。一组大鼠在短获取（1小时）条件下训练以产生稳定的药物摄入模式，而第二组大鼠在长获取（6小时）条件下训练以产生更符合成瘾特征的表现型。在FR和PR强化程序下，阿立嘌唑在两个组中均使甲基苯丙胺剂量-效应曲线向下和向右偏移，但这些效应在长获取条件训练的大鼠中更明显。未收集对照反应测量（如非活动杠杆反应、食物维持反应），因此无法确定对药物与非药物强化反应的选择性程度。

类似地，当人类实验室研究中的参与者接受阿立哌唑预处理（0或15 mg，口服）时，其减弱了PR自我给药任务上的甲基苯丙胺断点（0-16 mg，口服）。然而，当两项临床试验以每日5-20 mg口服给药8-12周时，阿立哌唑未比安慰剂更大程度地改变甲基苯丙胺阳性尿液样本比例。

2. 安非他酮

去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂（NDRI）安非他酮对甲基苯丙胺使用的影响同样得到评估。在两项大鼠研究中，安非他酮（10-60 mg/kg，腹腔注射）被测试。预处理给药开始在实验 session 前即刻或实验 session 前最多5天。两项研究中，蔗糖维持反应在单独组中测试以确定安非他酮减少药物与非药物强化反应的选择性，甲基苯丙胺和蔗糖均在FR强化程序下可获得。安非他酮在两项研究中均剂量依赖性地减少甲基苯丙胺摄入，但仅在一项研究中选择性减少甲基苯丙胺摄入而不减少蔗糖摄入，且仅在30 mg/kg剂量时。两项研究中，60 mg/kg安非他酮均减少甲基苯丙胺和蔗糖维持的反应。

两项研究检查了安非他酮对恒河猴甲基苯丙胺维持反应的影响。与大鼠报道类似，中等剂量安非他酮（3.2 mg/kg，肌内注射）在FR程序上选择性减少甲基苯丙胺自我给药而不改变食物维持反应。在食物与甲基苯丙胺选择程序中，持续安非他酮（0.32-1.8 mg/kg/hr，静脉注射，7天）在最高治疗剂量时减少甲基苯丙胺摄入，但同等程度地减少食物摄入，作者结论是安非他酮未能减少甲基苯丙胺与食物的选择。

一项人类实验室研究发现，维持安非他酮（300 mg/天）未改变改良PR任务中的鼻内甲基苯丙胺（0-30 mg）自我给药。安非他酮在四项独立的临床试验中被测试。在每项为期12周的试验中，口服安非他酮（每日两次150 mg缓释或每日一次300 mg XL）未能比安慰剂显著改变甲基苯丙胺阳性尿液样本比例。

3. d-安非他明

四项研究评估了通过阻止再摄取和增强释放改变多巴胺能信号的d-安非他明对甲基苯丙胺消费的影响。在单一大鼠研究中，d-安非他明给药（0.1-1 mg/kg，腹腔注射）使甲基苯丙胺剂量-效应曲线在FR强化程序上向左偏移，表明甲基苯丙胺作为正性强化剂的效力增加。在单一项恒河猴研究中，持续d-安非他明预处理（0.01-0.1 mg/kg/hr，静脉注射，7天）对四只受试猴的甲基苯丙胺与食物选择产生不同影响。两只猴中，最高剂量d-安非他明使甲基苯丙胺选择曲线左移，表明与替代强化物食物相比甲基苯丙胺的相对强化效能增加。然而，该剂量在另外两只猴中消除了甲基丙胺选择，即食物在所有测试的甲基苯丙胺剂量上均被选择。

当使用兴奋剂的人群维持d-安非他明时，其自我给药甲基苯丙胺的程度与安慰剂维持期间观察到的相似。在为期8周的临床试验中每日接受60 mg缓释口服d-安非他明也未能相对于安慰剂显著改变甲基苯丙胺阳性尿液样本比例。

4. 莫达非尼

另一种被评估的MUD候选药物是去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂莫达非尼。莫达非尼（以外消旋或其活性R-莫达非尼异构体形式给药）在两项FR强化程序的大鼠研究中被测试。外消旋莫达非尼（30-300 mg/kg，腹腔注射）在实验 session 前90分钟给药仅在最测试的最高剂量减少甲基苯丙胺摄入；然而，仅测试了单一剂量的甲基苯丙胺（0.02 mg 团注输注），且未收集反应的对照测量。第二项研究中，R-莫达非尼（100 mg/kg）在实验 session 前一小时给药减少了短获取条件下大鼠的甲基苯丙胺维持反应，但未减少长获取条件下的反应。与前一项研究类似，仅测试了单一剂量的甲基苯丙胺（0.05 mg/kg/输注），且未收集反应的对照测量。

相比之下，人类实验室研究的结果表明莫达非尼未改变甲基苯丙胺使用。当依赖甲基苯丙胺且未寻求治疗的参与者接受随机化、每日一次的口服莫达非尼或安慰剂治疗各3天（间隔4天洗脱期）时，甲基苯丙胺自我给药在各治疗条件下相似。同样，口服莫达非尼（每日200-400 mg）在三项持续10-12周的试验中观察到阴性结局。

B. 其他靶点的药物：纳曲酮

两项临床前研究检查了μ阿片受体拮抗剂纳曲酮对甲基苯丙胺自我给药的影响。纳曲酮（20和40 mg/kg，灌胃）在实验 session 前30分钟给药未能改变FR强化程序上大鼠的甲基苯丙胺剂量-效应曲线。类似地，重复纳曲酮预处理（0.25-10 μg/kg/hr，静脉注射，4周）未能改变FR强化程序上恒河猴单剂量甲基苯丙胺（0.004 mg/kg/输注）的摄入。

三项研究在人类实验室中评估了纳曲酮对甲基苯丙胺自我给药的影响。与安慰剂相比，session 前给药的口服纳曲酮（50 mg）在药物-金钱选择任务中未改变操作性鼻内甲基苯丙胺自我给药（30 mg/70 kg）。然而，使用稍长给药方案的研究产生了混合发现。例如，口服纳曲酮（每日50 mg，6-7天）在较低剂量（10 mg）时减少鼻内甲基苯丙胺PR自我给药，但在较高剂量（30 mg）时未减少。相反，4天口服纳曲酮（50 mg）维持未影响PR任务上的鼻内甲基苯丙胺自我给药（0-30 mg）。在为期12周的临床试验中，注射用长效纳曲酮（每4周380 mg）未产生相对于匹配安慰剂的统计学差异变化。

IV. 讨论

本综述中，最初在36项临床试验报告中识别了25种MUD候选药物；然而，这些候选治疗中仅5种也在人类和动物实验室中进行了评估。这些药物属于以下类别之一：靶向单胺的药物和具有其他靶点的药物（纳曲酮）。

A. 总结：靶向单胺的药物

关于靶向单胺药物作为MUD候选药物的适用性，各研究情境的发现不同。动物实验室研究显示混合效应，而除一项人类实验室研究外，所有临床试验均未显示治疗对甲基苯丙胺摄取行为有显著影响。给药方案的差异可能导致这些不一致结局。例如，短期阿立哌唑预处理在临床前和人类实验室中减弱了甲基苯丙胺自我给药，而重复阿立哌唑预处理（跨越8-12周）未能在临床试验中减少相对于安慰剂的甲基苯丙胺使用。

此外，许多动物实验室研究未能包括行为选择性测量。当大鼠和非人类灵长类接受安非他酮时，其显著减少甲基苯丙胺自我给药；但这些效应仅在四项评估研究中的两项具有选择性，提示混合效应。有趣的是，两项啮齿动物研究使用了重叠的安非他酮预处理和甲欈苯丙胺剂量范围；一项研究中，安非他酮（30 mg/kg）选择性减弱雄性大鼠的甲基苯丙胺自我给药（0.05 mg/kg/输注），而相同安非他酮剂量在另一项使用雌性大鼠的研究中未能选择性减少自我给药（同样为0.05 mg/kg/输注）。这些不同结局突显了可能的性别差异对治疗疗效的影响。已知药物摄取行为随动情周期变化。在PR强化程序下，可卡因断点在动情期相对于其他动情周期阶段降低。值得注意的是，动情周期阶段不影响雌性大鼠对非药物强化物（如糖）的反应。性别差异可能影响药物摄入，从而影响药物疗效，导致这些不一致的临床前发现。相比之下，安非他酮未能在人类实验室研究和临床试验中改变甲基苯丙胺使用。

莫达非尼也出现类似趋势，其在啮齿动物中减少甲基苯丙胺自我给药，但两项研究均未检查这些效应是否特异性针对甲基苯丙胺摄取行为。相反，莫达非尼未能在人类实验室和临床试验情境中改变甲基苯丙胺使用。最后，d-安非他明实际上增加了大鼠中甲基苯丙胺的强化效应，且对非人类灵长类的甲基苯丙胺-食物选择产生混合效应。其未能在人类实验室和临床试验情境中影响甲基苯丙胺使用。

虽然这些药物未能在群体水平的临床试验中改变甲基苯丙胺使用，但一些药物在亚组水平改变了使用。重要的是，FDA已认识到兴奋剂使用障碍（如MUD）人群的异质性使药物研发流程复杂化；候选治疗的疗效可能因首选给药途径或使用甲基苯丙胺的动机等特定亚群因素而异。与此指南一致，部分临床试验进行了亚组分析，检查候选药物对报告较低基线甲基苯丙胺使用水平人群的影响。研究报道了混合发现。例如，安非他酮显著减少甲基苯丙胺使用并增加男性参与者的戒断。相反，安非他酮或莫达非尼治疗后，低基线消费量个体的甲基苯丙胺使用未改变。有限数据表明安非他酮可能使低基线甲基苯丙胺使用水平人群获益，但莫达非尼在亚组分析中未显示前景。

总之，动物实验室发现为靶向单胺药物的推进提供了混合支持，但存在影响一致性的关键方法学局限性。当与人类实验室和临床试验数据综合考虑时，累积发现在群体水平上为靶向单胺药物作为MUD潜在治疗提供了阴性结果，但针对亚群的进一步研究将承认SUD的异质性特征并优化药物研发。

B. 总结：其他靶点的药物

临床前、人类实验室和临床试验数据显示纳曲酮对甲基苯丙胺使用有一致效应。除一项研究外，所有这些研究均显示纳曲酮预处理在各研究情境中对甲基苯丙胺自我给药无效应。人类实验室中纳曲酮治疗的不一致效应可归因于不同给药方案。即每日两次给药（50 mg总量，口服）6-7天维持减弱了甲基苯丙胺自我给药，而每日一次给药（50 mg，口服）4天维持无效。这些动物实验室、人类实验室和临床试验发现共同为纳曲酮作为MUD潜在药物疗法的适用性显示了一致的阴性结果。

C. 一致性

先前综述强调了通过转化流程评估药物研发的重要性，该流程有助于桥接动物研究、人类实验室研究和临床试验。在此流程中，实验室研究的主要目标是识别有前景的候选药物和给药方案以推进至临床试验。这种流程对无FDA批准治疗的SUD（如MUD）至关重要。转化药物研发流程固有地包含两个假设：（1）动物实验室、人类实验室和临床试验之间存在良好一致性；（2）实验室数据对临床试验结局提供高程度的预测效度。

本综述讨论一致性时提出三个重要注意事项。首先，研究人员承认符合本综述标准的研究数量很少。每个研究领域每种药物仅含1-4项已发表研究，这限制了解读。例如，仅一项临床试验评估了MUD的纳曲酮。没有任何候选药物在所有领域中有超过一项研究。其次，关于预测效度；重要的是，由于大多数入选研究为研究药物作为MUD药物疗法的适用性提供了阴性证据，这限制了研究人员得出关于阳性预测效度的结论。相反，讨论一致性突显了阴性预测效度（即如果药物在实验室中未能改变甲基苯丙胺自我给药，则在临床试验中失败）。最后，本综述中部分临床试验先于实验室研究，阻碍了评估预测效度的能力。本综述中分析效度常涉及回溯效度，而非预测效度。

1. 临床前-人类实验室一致性

两种药物在动物和人类实验室中显示类似效应。阿立哌唑减少了甲欈苯丙胺自我给药，而纳曲酮在大多数入选研究中未显著改变甲基苯丙胺自我给药。然而，其余三种药物（安非他酮、d-安非他明和莫达非尼）在临床前和人类实验室领域间显示不一致结果。值得注意的是，安非他酮和d-安非他明对临床前甲基苯丙胺自我给药有混合效应，莫达非尼减弱了临床前自我给药；这三种候选治疗均未改变人类实验室自我给药。

2. 临床前-临床试验一致性

类似地，候选药物在动物实验室和临床试验中的效应常存在差异。两种药物（阿立哌唑和莫达非尼）在动物实验室中减少甲基苯丙胺自我给药但未能在临床试验中改变相对于安慰剂的甲基苯丙胺使用，而另外两种药物（安非他酮和d-安非他明）在动物实验室中对甲基苯丙胺自我给药有混合效应但未能在临床试验中改变相对于安慰剂的甲基苯丙胺使用。纳曲酮在两个研究领域中对甲欈苯丙胺使用均无效应。

3. 人类实验室-临床试验一致性

人类实验室和临床试验结果显示高度一致性，因为四种候选药物（安非他酮、d-安非他明、莫达非尼和纳曲酮）在两个领域中均未显著改变甲基苯丙胺使用。仅阿立哌唑在人类实验室中减弱了甲欈苯丙胺自我给药，但在历经数周的重复给药临床试验中未显示此效应。

4. 总结

总体而言，药物预处理在临床前研究中比其他研究情境更可能改变甲欈苯丙胺使用，提示临床前模型可能筛选哪些药物对治疗MUD有效的能力较低。本综述评估的五种药物无一在临床前、人类实验室和临床试验情境中显示一致净减少甲基苯丙胺使用。然而，预处理在临床前实验室中对甲欈苯丙胺自我给药的影响各异；方法学差异可能导致这些不一致发现。在临床前实验室中，两种预处理（阿立哌唑和莫达非尼）减弱了甲基苯丙胺使用，两种药物（安非他酮和d-安非他明）对甲欈苯丙胺使用有混合效应，一种药物（纳曲酮）对甲欈苯丙胺使用显示无效应。相反，仅一种候选药物（阿立哌唑）在人类实验室中减少甲基苯丙胺自我给药，而其他四种未改变摄入。类似地，11项已识别临床试验中没有任何候选药物在群体水平上显著减少相对于安慰剂的甲基苯丙胺摄入。

此一致性分析应谨慎解读。研究人员重申本综述评估转化性甲基苯丙胺药物研发流程的局限性。即每个研究领域每种药物的低数量研究使有意义地评估一致性变得困难。此外，阴性结果的普遍性，加上从实验室到临床试验缺乏基于证据的推进，仅使研究人员能够证明阴性回溯效度。

D. 非合格研究概述：额外治疗靶点

仅20%从MUD临床试验中识别的药物在所有研究情境中进行了评估。本综述讨论的五种药物代表了MUD潜在治疗靶点的子集。除靶向单胺和阿片受体的药物外，原始临床试验检索还包括靶向GABA能和谷氨酸能机制的候选药物（如加巴喷丁和利鲁唑），以及其他单独或联合使用的机制。虽然本综述纳入的临床试验不支持五种选定候选化合物用于MUD药物研发的推进，但补充表1中部分临床试验的数据为支持进一步探索这些候选药物疗法的疗效提供了证据。值得注意的是，三种靶向GABA-谷氨酸系统的药物（利鲁唑、托吡酯和丙戊酸）显示一致的阳性结果。一种靶向单胺的药物（米氮平）显示阳性结果，而另一种（哌甲酯）显示混合支持。此外，丁丙诺啡显示一致阳性结果。纳曲酮-安非他酮联合用药未能在人类实验室中改变甲基苯丙胺自我给药，但确实在一项临床试验中减少了甲基苯丙胺使用。

E. 方法学考量

现有MUD文献中的方法学问题可能导致各分析水平间的不一致性，以及所综述研究中观察到的阳性信号缺乏（即甲基苯丙胺戒断）。这些方法学弱点和潜在局限性，以及一些最佳实践建议讨论如下。

1. 行为选择性

既往工作强调了在药物研发流程中评估行为选择性的价值。在综述的11项临床前研究中，八项报告了至少一种条件下甲基苯丙胺摄入减少；然而，有几个重要注意事项。在候选药物减少甲基苯丙胺摄入的条件下，其也常常以相似或略高（即≤ 0.5对数单位）的剂量减少食物维持反应。因此，甲基苯丙胺摄入减少可能继发于运动活性的一般性降低，或可能信号对食欲性强化物强化效能的非特异性降低。由于本综述部分入选研究未包括这些测量，药物摄入减少可能被错误归因于候选药物的治疗潜力，而实际上反映了药物对反应的非选择性效应。选择测量行为选择性的检测方法以最大化临床前数据在确定候选药物是否值得进一步投资时的效用至关重要。

2. 依赖性与非依赖性模型

临床前啮齿动物研究主要依赖于每日短获取（1-2小时）自我给药 session，通常被视为药物使用的非依赖模型；然而，两项研究也纳入了长获取条件，这是甲基苯丙胺依赖的常见替代指标。相比之下，六项人类实验室研究中的四项以及本综述纳入的所有临床试验招募了符合《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）甲欈苯丙胺依赖/滥用标准的参与者。先前工作显示戒断条件增加了猴相对于非戒断条件的食物-海洛因选择；即使用依赖性和非依赖性模型可能改变药物摄入。然而，阿片依赖和兴奋剂依赖具有独特的神经生物学和行为特征；必须承认阿片依赖可能对药物选择产生比兴奋剂依赖更大的影响。值得注意的是，一项平行可卡因研究在延长时间获取前、期间和之后评估了猴的食物-可卡因选择。与基线相比，延长时间获取条件或从延长时间获取条件戒断期间，食物与可卡因之间的行为分配无显著差异；即可卡因戒断未增强可卡因的强化效能或改变可卡因消费水平。这些数据进一步证实了戒断可能对阿片和兴奋剂选择产生独特效应的论断。

3. 甲欈苯丙胺剂量选择

三项报告减少甲基苯丙胺摄入的临床前研究仅在FR强化程序上测试了单一剂量的甲基苯丙胺。FR强化程序上的甲基苯丙胺维持反应以倒U形剂量-效应曲线为特征，具有上升和下降支。任何单一剂量上反应的减少可能反映剂量-效应曲线的下移（强化物效能降低）、右移（强化物效力降低）或左移（强化物效力增加）。最后一种可能性对于候选药物是禁忌的。如上所述，d-安非他明使大鼠FR强化程序上的甲基苯丙胺剂量-效应曲线左移，表明强化物效力增加。如果仅测试单一剂量，这一效应将被遗漏并可能被误解为强化物效能降低。

4. 治疗给药方案

药物预处理的持续时间常在实验室和临床试验情境间存在差异。本综述中，除一项临床前研究外，所有入选的临床前和人类实验室研究均依赖短期（急性）给药方案，而所有临床试验在8-12周内使用重复（慢性）给药或长效制剂。急性和慢性药物效应可能不同；此外，使用慢性给药的动物研究独特地定位于识别对候选药物治疗效应的耐受迹象或对有害效应的敏化。分析水平间不一致的给药方案可能导致本研究中研究领域间的混合一致性。

5. 研究保留率与依从性

另一重要的研究领域差异在于，候选药物通常在动物实验室中非条件性地递送，而在临床试验中条件性地服用。前者保证了临床前受试者完成完整给药方案，但后者常与低保留率和药物依从性相关。在入选研究中，临床试验报告组间无差异（如治疗与安慰剂）的保留率或依从性（如有）；然而两个值在研究间存在差异。研究治疗组人群的保留率范围约为29%至91%。同样，依从性从约47%到97%不等。值得注意的是，保留和依从性的定义在各研究间也存在差异。尽管如此，两个指标均与治疗成功相关。值得注意，临床试验常纳入非药物干预（如团体心理治疗），而临床前和人类实验室研究未包括这一组成部分。行为干预可能改善保留率和药物依从性；识别和采用有效策略以最大化这些结局至关重要。

6. 多药使用和共病障碍

本综述聚焦于评估单独治疗MUD的候选药物，排除了招募报告共病SUD（除酒精、尼古丁和大麻外）或精神障碍人群的临床试验。在151项识别的临床试验记录中，仅移除7项因报告共病障碍的研究（<5%）。多物质使用很常见；事实上，使用阿片类药物的人群越来越可能同时使用甲基苯丙胺，这使治疗策略复杂化。然而，由于尚无FDA批准的MUD药物疗法且个体兴奋剂障碍存在异质性，研究人员选择将本综述聚焦于单独MUD。

F. 未来方向与建议

1. 增加甲基苯丙胺药物研发投资

总体而言，研究发现相对于其他兴奋剂使用障碍（如截至2016年超过60种药物已在可卡因临床试验中测试）和其他SUD，MUD药物治疗的相对投资非常有限。尚无药物获得FDA批准用于治疗兴奋剂使用障碍（包括MUD）。此外，关于MUD药物研发的指导很少，感兴趣的治疗靶点仍不清楚。相反，其他SUD的药物研发已获得优先。例如，为快速识别和开发应对阿片危机的新药物，美国国家药物滥用研究所（NIDA）治疗与医疗后果部（DTMC）发布了"十大最想要"药理学靶点清单。

非可卡因精神兴奋剂相关过量死亡在2015-2019年间增加了180%。此外，1999-2021年间，甲基苯丙胺相关死亡率增加了50倍；海洛因/芬太尼共涉也激增（2021年达到约62%）。为促进对兴奋剂药物研发的更大投资，研究人员鼓励制定类似于此前为阿片使用障碍发布的MUD快速药物研发"最想要"治疗靶点清单。受此指导启发的研究可改编现有的临床前药物研发测试算法以增强转化吸引力，随后使用这些范式告知转化药物研发流程，优先考虑特定药物（和治疗靶点）以在各分析水平进一步投资。

2. 非戒断结局

SUD临床试验的主要结局测量通常是药物阴性尿液筛查——反映完全戒断的测量。完全戒断在临床前研究中不是现实的治疗疗效测量，因此必须优先考虑其他结局变量以实现临床前到临床的转化。

值得注意的是，临床试验不直接将SUD诊断标准作为首要结局指标。在11项SUD诊断标准中，两项是直接涉及药物使用的药理学标准（耐受、戒断），八项是直接涉及药物使用的行为标准（如在身体危险情境中使用物质），一项是无法直接在非人类动物中评估的认知标准（渴求）。如果排除渴求，那么药物阴性尿液筛查所指示的持续戒断意味着11项诊断标准中的10项必须消除才能显示阳性治疗反应——这一疗效阈值远高于其他神经精神障碍药物研发使用的标准。例如，在17项汉密尔顿抑郁量表和汉密尔顿焦虑量表上达到至少50%的症状评分降低是抑郁症和广泛性焦虑障碍药物研发的公认终点。类似地，ADHD评定量表（如ADHD-RS-5）的部分评分降低是评估候选药物适用性的重要结局。

广泛的临床前SUD模型现已可用，这些模型可直接或间接评估SUD的所有诊断标准。采用汇聚操作方法的潜在药物在这些各种模型中的测试将指示哪些药物可能对靶向SUD的个体特征最有用，这种方法对个性化医疗策略有用。研究人员强调，如果完全戒断是治疗疗效标准，则无法实现这一目标。

FDA最近提出，兴奋剂使用的部分减少可能是完全戒断的有意义替代终点。这些新终点的定义方式尚待阐明；本指南仅指定终点必须证明临床获益。越来越多的证据支持推进非戒断终点用于兴奋剂使用障碍药物研发。文献表明，治疗期间达到或超过75%可卡因阴性尿液测试阈值的个体比未达到此阈值的同伴更可能保留在治疗中、报告更长的持续戒断期并实现更好的心理社会结局。使用偶然性管理治疗中度至重度CUD的12周随机对照试验同样发现，使用减少（如研究过程中每周可卡因阳性尿液筛查百分比的变化）与心血管健康改善、免疫功能和生活质量（包括心理社会功能和睡眠）相关。另一项临床试验正在进行中以表征甲基苯丙胺使用减少对健康和心理社会功能的影响。

更广泛地，FDA已正式认可非戒断结局作为酒精临床试验的主要终点。WHO风险饮酒等级（RDL）降低作为健康和心理社会功能的可靠替代标志已得到充分证实；此外，人群认为非戒断结局比完全戒断或无重度饮酒日等传统终点更易实现。其他监管机构如欧洲药品管理局（EMA）也认可了非戒断终点。采用两级WHO RDL终点导致第四种AUD药物纳美芬在欧洲和日本获批。戒断而不完全戒断与人群中的阳性结局相关，且更适用于临床前模型评估。在临床试验中采纳关于非戒断终点的监管指南已推进了SUD治疗（特别是AUD）的药物研发。额外工作亟需识别和验证兴奋剂使用障碍临床试验中有意义的非戒断终点。认识以减害为基础的初级非戒断终点可能有助于通过促进FDA批准新的有效药物疗法来增强MUD药物研发投资。

3. 重申转化流程的价值

虽然临床前到临床流程在识别MUD潜在药物方面未获成功，但该流程在识别MUD非药物干预方面取得成功，即使在临床试验中使用药物阴性尿液筛查作为主要结局指标时也是如此。例如，强迫选择程序要求受试者戒断药物自我给药以获得非药物强化物（如蔗糖、社交伙伴接触），从而建模偶然性管理干预——要求个体戒断药物使用（通过药物阴性尿液筛查验证）以获得非药物强化（如金钱）。在评估候选药物对物质使用的影响时，药物研发应结合使用选择模型与其他模型（如渐进比率、惩罚、重新获取和延长时间获取模型），采用汇聚操作方法。选择任务相比其他程序（如FR1）提供独特测量；即，其量化相对于其他可用商品重新分配给药物的时间和努力，反映了SUD特征的社会、职业或 recreational 活动减少。未来工作还应考虑纳入更复杂的强化程序，如其他行为的差异性强化或低反应率行为的差异性强化，以反映CM治疗期间影响行为的强化程序。临床前研究、人类实验室研究和临床试验报告了选择干预显著减少甲基苯丙胺摄入的高度一致性，证实了在MUD模型中可获得阳性预测效度，并展示了临床前研究与临床试验之间成功的前向和后向转化。