《Annals of Oncology》：A Randomized Phase III Trial of Anthracyclines Followed by Taxane versus Taxane Plus Carboplatin as (Neo)Adjuvant Therapy in Patients with Triple-Negative Breast Cancer: KCSG BR 15-1 PEARLY Trial
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背景：铂类药物已被证实能提高三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助化疗的病理学完全缓解（pCR）率。PEARLY试验是一项多中心、随机、III期研究，旨在探讨对于早期TNBC患者，在新辅助或辅助治疗场景中，在标准蒽环类药物为基础/紫杉类药物化疗方案中加入卡铂的疗效和
背景：铂类药物已被证实能提高三阴性乳腺癌（TNBC）新辅助化疗的病理学完全缓解（pCR）率。PEARLY试验是一项多中心、随机、III期研究，旨在探讨对于早期TNBC患者，在新辅助或辅助治疗场景中，在标准蒽环类药物为基础/紫杉类药物化疗方案中加入卡铂的疗效和安全性。
患者与方法：研究纳入II期或III期TNBC患者。患者被随机分配至接受标准治疗组（对照组：多柔比星和环磷酰胺序贯紫杉类药物）或卡铂联合组（实验组：多柔比星和环磷酰胺序贯紫杉类药物联合卡铂）。主要终点为无事件生存期（EFS）。次要终点包括总生存期（OS）、无侵袭性疾病生存期（IDFS）、无远处复发生存期（DRFS）、pCR率及安全性。
结果：在2016年1月至2020年6月期间，共有868名患者在韩国22家机构被随机分配至对照组或卡铂联合组。中位随访57.2个月时，与对照组相比，卡铂联合组显著改善了EFS（风险比[HR] 0.67；95%置信区间[CI] 0.49-0.92；P=0.012）。5年EFS率从对照组的75.1%提高至卡铂联合组的82.3%，绝对差异为7.2%。次要终点包括OS、IDFS和DRFS，均显示出有利于卡铂联合组的趋势，但均未达到统计学显著性。3级或以上治疗相关不良事件发生率在卡铂联合组（74.7%）高于对照组（56.7%），主要由血液学毒性引起。
结论：在多柔比星和环磷酰胺序贯紫杉类药物的基础上增加卡铂，显著改善了早期TNBC患者的EFS。尽管卡铂联合组3级或以上不良事件发生率更高，但未观察到有临床意义的生活质量恶化，支持将卡铂纳入早期TNBC治疗具有良好的风险获益比。
**论文主体解读**
三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏HER2、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达，占乳腺癌病例的15-20%。该亚型具有侵袭性强、易早期复发和预后相对较差的特点。尽管已批准用于具有BRCA1/2致病或可能致病变异患者的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，以及用于高危早期TNBC患者的免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗，但更有效治疗策略的需求仍然迫切。TNBC的基因组常表现出不稳定性，类似BRCA1或BRCA2的突变和重排模式，这种缺陷使其对铂类化疗敏感。此前的随机试验已证实铂类化疗在早期TNBC中的活性，特别是在新辅助治疗中可提高pCR率，但铂类药物独立于免疫治疗的生存获益，及其在新辅助和辅助治疗场景中的作用，尚未在单个随机III期试验中得到前瞻性确认。因此，PEARLY试验旨在评估在标准蒽环类/紫杉类化疗中联合卡铂用于早期TNBC（新）辅助治疗的疗效和安全性。
研究人员开展了一项由韩国癌症研究组（KCSG）协作的、多中心、随机、开放标签III期试验（PEARLY，KCSG-BR15-01）。研究纳入了来自韩国22家机构的868例II-III期TNBC患者，患者按1:1比例被随机分配至接受标准方案（对照组）或标准方案联合卡铂（实验组）。分层因素包括研究机构、治疗场景（新辅助 vs 辅助）、淋巴结状态（阳性 vs 阴性）和BRCA突变状态。对照组接受四个周期的多柔比星（60 mg/m2）和环磷酰胺（600 mg/m2）每3周一次，随后序贯紫杉类药物（多西他赛75 mg/m2每3周一次或紫杉醇80 mg/m2每周一次，共12周期）。实验组在相同AC方案后，接受卡铂（AUC 5，4周期）联合紫杉类药物。主要终点为从第一个AC周期开始至疾病进展、局部或远处复发、第二原发癌或任何原因死亡的时间，即无事件生存期（EFS）。所有分析基于意向性治疗（ITT）原则。
研究结果显示，至主要分析数据截止时（2024年2月14日），中位随访57.2个月。卡铂联合组共有68例患者（15.7%）发生事件，对照组为95例（21.9%）。卡铂联合组显示出显著的EFS获益（HR 0.67；95%CI 0.49-0.92；P=0.012）。5年EFS率在卡铂联合组为82.3%（95%CI 78.5-86.3），对照组为75.1%（95%CI 70.7-79.9），绝对差异为7.2%。EFS获益在包括淋巴结状态、胚系BRCA变异状态以及新辅助/辅助治疗场景在内的所有关键亚组中均保持一致。在新辅助治疗场景中，卡铂联合组的pCR率为46.0%，高于对照组的39.4%，但未达统计学显著性（P=0.12）；然而，pCR状态与后续EFS显著相关。作为次要终点，总生存期（OS）分析显示，卡铂联合组有有利趋势（HR 0.65；95%CI 0.42-1.02；P=0.057），5年OS率分别为90.7%和87.0%，但未达到统计学显著性。无侵袭性疾病生存期（IDFS，HR 0.75）和无远处复发生存期（DRFS，HR 0.81）也显示有利于卡铂联合组的趋势，但均无统计学意义。安全性方面，卡铂联合组3级或以上治疗相关不良事件发生率更高（74.7% vs 56.7%），主要为血液学毒性，如发热性中性粒细胞减少症和贫血。然而，生活质量（QoL）评估（通过EQ-5D指数评分和EORTC QLQ-CIPN20量表）在所有时间点两组间均无显著差异。
讨论部分总结指出，PEARLY试验证实，在标准治疗基础上添加卡铂，能够显著改善早期TNBC患者的EFS，且该获益独立于免疫治疗，并在新辅助和辅助治疗场景中均得到验证。研究结果与后续独立进行的CITRINE和RJBC 1501两项中国III期辅助治疗试验结果相吻合，共同支持了卡铂在早期TNBC治疗中的广泛适用性。对于无法获得免疫治疗的患者，以及接受原发手术（在PEARLY中占29.4%）的辅助治疗强化需求人群，该发现具有重要的临床意义。尽管卡铂增加了血液学毒性，但未对患者报告的生活质量产生显著影响，这强调了优化卡铂剂量策略和化疗方案以改善耐受性的重要性。研究的局限性包括未使用剂量密集型AC方案以及治疗期间新辅助后治疗选择的变化，但这些因素对主要结果的影响有限。综上所述，PEARLY试验为卡铂纳入早期TNBC治疗提供了强有力的证据。
