《Annals of Oncology》：Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study
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摘要：背景：由于III期CROWN研究中Lorlatinib（劳拉替尼，第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂）在随访5年时显示出前所未有的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）获益，研究人员旨在量化7年时的长期疗效结局。患者与方法
摘要：背景：由于III期CROWN研究中Lorlatinib（劳拉替尼，第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂）在随访5年时显示出前所未有的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）获益，研究人员旨在量化7年时的长期疗效结局。患者与方法：296例既往未接受过治疗的晚期ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）患者按1:1随机分配至Lorlatinib 100 mg每日一次（n=149）组或Crizotinib（克唑替尼）250 mg每日两次（n=147）组。本事后分析（post hoc analysis）报告研究者评估的疗效结局、安全性及生物标志物分析。结果：Lorlatinib组与Crizotinib组中位随访时间分别为83.0个月和77.2个月；Lorlatinib组中位PFS（95% CI）尚未达到（Not Reached, NR；68.5个月–NR），Crizotinib组为9.1个月（7.4–10.9个月）（风险比[Hazard Ratio, HR]，0.19；95% CI，0.13–0.26）；7年PFS率分别为55%与3%。Lorlatinib组中，24个月时未发生PFS事件的患者在第7年时仍无进展生存的概率为79%。Lorlatinib组入组前30个月后未出现新的颅内进展事件。Lorlatinib组中位颅内进展时间（Time to Intracranial Progression, TIP）为NR（NR–NR），Crizotinib组为16.4个月（12.7–21.9）（HR, 0.06; 95% CI, 0.03–0.12）。总生存期（Overall Survival, OS）随访仍在进行，尚未达到方案预设的分析所需事件数。安全性特征与5年结果一致；Lorlatinib组前26个月后无治疗相关不良事件（Adverse Event, AE）导致停药。早期进展者循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）中检出的基因改变多于长期缓解者，并鉴定出新的潜在耐药机制。结论：CROWN研究随访7年时Lorlatinib中位PFS仍未达到，持续显示对晚期ALK阳性NSCLC前所未有的长期获益。Lorlatinib治疗24个月内未进展的患者第7年进展或死亡风险低，可继续长期治疗。结果表明，一线Lorlatinib持续长期疾病控制可能使晚期ALK阳性NSCLC向慢性病方向演变。
论文解读：《Annals of Oncology》于2026年在线发表的CROWN研究7年更新分析，探讨了第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK Tyrosine-Kinase Inhibitor, ALK-TKI）Lorlatinib（劳拉替尼）对比第一代ALK-TKI Crizotinib（克唑替尼）作为晚期ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）初治患者一线治疗的超长期疗效与安全性。
非小细胞肺癌约占所有肺癌的77%，ALK基因重排见于约4%的NSCLC患者，对ALK-TKI敏感。Lorlatinib为强效第三代大环类ALK-TKI，具强血脑屏障穿透能力及对多数已知ALK耐药突变的广谱活性，已被推荐为晚期ALK阳性NSCLC一线标准治疗。此前CROWN研究5年随访即显示Lorlatinib较Crizotinib具显著PFS及颅内获益，中位PFS尚未达到，为晚期NSCLC靶向单药治疗最长记录。鉴于5年随访时即观察到突出总体及颅内疗效且无新安全信号，研究人员开展本次约7年随访后的事后分析，以进一步量化长期结局、明确长期安全性及探索ctDNA层面的耐药机制。结果显示Lorlatinib中位PFS随访7年后仍未达到（NR），7年PFS率达55%（Crizotinib组仅3%），且入组30个月后无新发颅内进展事件；前26个月后无治疗相关AE致停药；早期进展者基线ctDNA基因组复杂性更高。研究提示一线Lorlatinib可使相当比例患者获得持久疾病控制，推动晚期ALK阳性NSCLC向慢性化管理转变，巩固其首选一线地位。论文发表于《Annals of Oncology》。
主要关键技术方法：本研究为III期CROWN研究（NCT03052608）的7年随访事后分析。296例既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者按1:1随机接受Lorlatinib 100 mg每日一次或Crizotinib 250 mg每日两次。主要疗效终点为盲态独立中心审查（Blinded Independent Central Review, BICR）评估的无进展生存期（PFS，按RECIST 1.1），本研究报告研究者评估的PFS、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、颅内进展时间（Time to Intracranial Progression, TTP）、缓解持续时间（Duration of Response, DOR）及安全性。采用Kaplan-Meier法估算PFS，计算24个月无进展患者的条件PFS；剂量水平影响采用含时依协变量的Cox比例风险模型及界标（landmark）分析；ctDNA采用Guardant Infinity NGS检测755个基因融合、SNV、Indel及拷贝数变化，对比早期进展者（PFS事件≤12个月）与长期缓解者（84个月无进展）的基因组特征。
研究结果：
■ 患者（Patients）：296例患者随机分入Lorlatinib组（n=149）与Crizotinib组（n=147，其中5例未接受治疗但纳入意向治疗[Intention-To-Treat, ITT]人群）。数据截止日（2025年10月31日），Lorlatinib组44%（66/149）仍在治疗，Crizotinib组3%（4/142）仍在治疗。
■ 疗效（Efficacy）：Lorlatinib组与Crizotinib组中位PFS随访分别为83.0个月和77.2个月。Lorlatinib组中位PFS为NR（95% CI：68.5个月–NR），Crizotinib组为9.1个月（95% CI：7.4–10.9个月），HR=0.19（95% CI：0.13–0.26）；7年PFS率为55%（95% CI：46%–63%）vs 3%（95% CI：1%–8%）。自5年分析后Lorlatinib组仅新增7例PFS事件（4例为寡进展[≤5个进展病灶]，3例为非治疗相关无进展死亡）。68%的PFS事件发生于前24个月；24个月时无进展者第7年仍无进展生存概率为79%。各预设亚组（伴/不伴基线脑转移、亚洲/非亚洲、<65岁/≥65岁）PFS获益一致。基线伴脑转移亚组Lorlatinib中位PFS为86.3个月，7年PFS率53%；无基线脑转移亚组中位PFS为NR，7年PFS率56%。颅内TTP：Lorlatinib组中位颅内TTP为NR（HR=0.06 vs Crizotinib），7年无颅内进展概率92%；Lorlatinib组ITT人群入组前30个月后无新发颅内进展事件，无基线脑转移者前16个月后无新发颅内进展；7年预防新发脑转移概率Lorlatinib组96% vs Crizotinib组22%。确认的客观缓解率与5年一致；Lorlatinib组中位DOR为NR，53%患者仍维持缓解；伴基线脑转移者颅内ORR 66%，中位颅内DOR为NR，65%仍维持颅内缓解。OS数据尚不成熟，随访中。
■ 安全性（Safety）：Lorlatinib组中位治疗时长62.6个月，Crizotinib组9.6个月。Lorlatinib组任意级别AE 100%，≥3级AE 77%；最常见≥3级治疗相关AE为高三酰甘油血症（26%）、体重增加（24%）、高胆固醇血症（22%），均为代谢类且多可药物控制；水肿58%（大多1–2级），周围神经病变46%（大多1–2级），体重增加45%（24%为3级）。中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）AE发生率43%，86%为1–2级，仅2%因CNS AE停药。Lorlatinib组23%患者发生剂量减低（34%曾至少一次减低，17%两次），前26周内剂量减低不影响PFS或颅内TTP（Cox模型证实100/75/50 mg剂量水平间PFS及颅内TTP无差异）；治疗相关AE致停药率5%，且前26个月后无新发治疗相关AE致停药。安全性谱与5年一致，无累积毒性新信号。
■ 生物标志物分析（Biomarker analyses）：Lorlatinib治疗结束（End Of Treatment, EOT）时ctDNA中未检出新发ALK耐药突变；耐药倾向于旁路信号机制（RTK/RAS/MAPK通路、抑癌基因、DNA损伤修复、MYC/MET/NOTCH2扩增、血管生成[FLT1/VEGFR1]、表观调控[HDAC6]等），无单一主导耐药通路。早期进展者基线ctDNA中位突变基因数（10 vs 6）、中位血肿瘤突变负荷（7.7 vs 5.1）及TP53突变率（50% vs 17%）均高于长期缓解者。无论TP53突变状态或EML4::ALK变体（variant 1/2/3）类型，Lorlatinib较Crizotinib均改善PFS。
讨论与结论翻译：CROWN研究7年随访Lorlatinib中位PFS仍未达到，对应晚期NSCLC分子靶向治疗迄今最长PFS记录。前24个月进展或死亡概率约30%，此后每年PFS事件比例降至并稳定在约3%；24个月未进展者第7年仍有79%概率无进展生存——强调Lorlatinib初治前两年获稳疾病控制对长期预后的重要性。各亚组（含基线脑转移）一致获益。Lorlatinib具持续颅内活性，入组30个月后无新发颅内进展事件，长期防新发及控已有脑转移作用独特，可能与其强CNS穿透及抑制原肌球蛋白受体激酶（Tropomyosin Receptor Kinase, TRK）限制脑转移定植有关。OS随访中，Lorlatinib 7年PFS（55%）高于二代ALK-TKI报道之7年OS率，预期可转化为OS获益。安全性无新信号，无累积毒性，≥3级AE多为高脂血症且可控，前26月后无治疗相关AE致停药；剂量减低不损全身或颅内疗效。ctDNA提示Lorlatinib抑制新ALK突变出现，耐药为旁路机制；基线基因组复杂性及TP53共突变或预示早进展风险，但Lorlatinib对所有亚组均优效于Crizotinib。局限性含BICR评估止于3年（研究者评估与3年时BICR吻合）、EOT ctDNA样本量有限属假设生成性质。综上，CROWN 7年分析证实Lorlatinib在一线治疗新诊断晚期ALK阳性NSCLC中具前所未有的持久获益；治疗24个月内未进展患者进展风险低可长期服药。一线Lorlatinib单药能持续全身及颅内疾病控制，可使相当比例晚期ALK阳性NSCLC向慢性病轨迹转变。
