HER2双靶点抗体-药物偶联物：载荷优化是下一个研究前沿吗？

《Annals of Oncology》：HER2 Biparatopic Antibody-Drug Conjugates: Is Payload Optimisation the Next Frontier?

　　

阮及其同事的报告描述了TQB2102（roldimatig deuderuxtecan）的首次临床应用经验。TQB2102是一种双靶点HER2抗体药物偶联物（ADC），旨在同时结合HER2的细胞外域2（ECD2）和4（ECD4），并通过一个可切割的Gly-Gly-Phe-Gly（GGFG）连接子与氘代DXd拓扑异构酶I（TOPO1）载荷结合。乍一看，这种分子似乎属于一个已经熟悉的研发方向：基于HER2的、针对日益异质性的HER2表达环境的TOPO1 ADC。然而，TQB2102一期试验的意义不在于引入了一种全新的治疗原理，而在于它揭示了当前HER2 ADC发展的现状。在过去十年中，HER2 ADC领域经历了显著的概念转变。早期的HER2治疗药物主要将受体视为一个需要抑制或下调的信号驱动因素；而现代ADC则越来越多地将HER2视为一个参与细胞运输的受体。Trastuzumab deruxtecan的成功体现了这一转变，其活性在广泛的HER2表达谱中的表现表明，疗效不再仅仅依赖于高受体密度或严格的致癌依赖性。相反，经过充分优化的载荷药理学、稳定的系统暴露、高效的溶酶体切割、膜渗透性代谢物以及强大的旁观者杀伤作用可以弥补生物异质性的影响。TQB2102正直接源于这一后Trastuzumab deruxtecan的时代。然而，它重新提出了一个Trastuzumab deruxtecan基本上避开了的问题：当载荷药理学已经高度优化后，是否仍能对HER2的运输生物学进行有意义的工程改造。双靶点结构是这一前提的核心。通过同时结合ECD2和ECD4，TQB2102试图改变HER2在细胞膜上的物理行为，促进受体聚集，并增强原本难以被内吞的受体的内化。不过，这一概念并不新鲜。双靶点HER2靶向已经研究了一十多年，该类药物的研发历史也提醒我们需保持谨慎。MEDI4276展示了强制HER2聚集的效力，但也暴露了过度受体交联的缺点，包括较差的药代动力学和临床限制性的毒性。Zanidatamab zovodotin随后表明可以实现更具临床可行性的双靶点结构，尽管并未明显优于当时的HER2 ADC标准。从许多方面来看，这些早期研究共同表明，一旦载荷药理学占主导地位，受体拓扑结构本身可能无法决定临床效果。在这种背景下，TQB2102最独特的之处可能不在于其双靶点抗体本身，而在于进一步优化细胞内载荷药理学的尝试。从结构上看，该分子的药物-抗体比（DAR）为5.8-6.0，载荷部分采用氘代DXd相关物质（TQ22723）。氘代（用较重的同位素氘替换氢）可能通过动力学同位素效应减少载荷的氧化代谢，从而延长其在细胞内的持久性，同时保持TOP1的抑制活性。尽管阮等人在一期试验中尚未完全探索这一改性的机制后果，但其包含这一成分反映了ADC开发中的一个重要趋势：载荷不再仅仅被视为细胞毒性附件，而是被视为可化学调控的药理实体。临床前数据值得注意，不仅因为TQB2102在某些模型中的内化效率高于Trastuzumab deruxtecan，还因为它在结构复杂的情况下仍保持了系统稳定性。在人和食蟹猴的血浆中，七天后载荷的释放量低于1%。TQB2102在HER2低表达模型中的内化程度也高于Trastuzumab deruxtecan，并且在异种移植瘤（包括对T-DM1耐药的NCI-N87/16-8模型）中表现出更高的肿瘤抑制率。重要的是，即使在高达30 mg/kg的剂量下，食蟹猴也未出现肺部异常。临床结果谨慎但可信地证实了这一印象。在180名可评估的预处理患者中，总体响应率（ORR）达到40.0%，中位无进展生存期（PFS）为8.1个月。在HER2阳性的转移性乳腺癌中，ORR为52.4%，中位PFS为16.8个月；而在HER2低表达的乳腺癌中，ORR为47.2%，中位PFS为7.1个月。这些数据与之前的HER2 ADC研究结果相当，进一步证明了现代TOP1 ADC药理学在扩大治疗范围方面的作用，使其疗效不再局限于严格的ERBB2致癌依赖性。同样，在HER2阳性的结直肠癌（38.7%）和胃/食管腺癌（40.0%）中观察到的ORR也与之前的DESTINY研究数据相当。特别值得注意的是间质性肺病（ILD）的发生率极低，仅有一例患者（0.5%）。这与Trastuzumab deruxtecan在乳腺癌和胃癌研究中报告的较高ILD发生率（通常在10%到25%之间）形成对比。治疗中断率（5.7%）和剂量减少率（14.4%）也相对较低，表明TQB2102可能在受体聚集、载荷暴露和系统耐受性之间实现了更平衡的关系。同时，这项研究也展示了HER2 TOP1 ADC领域内进行有意义区分的难度。尽管HER2内化得到增强且早期疗效令人鼓舞，但在先前接受Trastuzumab deruxtecan治疗的患者亚组中，TQB2102的疗效仍然有限：ORR为16.7%，疾病控制率为50.0%，中位PFS仅为2.7个月。这些发现非常具有启示性。尽管受体拓扑结构存在差异，TQB2102仍然依赖于许多其他HER2靶向TOP1 ADC相同的下游药理过程，因此涉及运输改变、适应性DNA损伤反应、药物外排或TOP1通路重编程的耐药机制可能是这类药物的共同弱点。同样，尽管在中央神经系统（CNS）转移患者中观察到的颅内活性令人鼓舞（HER2阳性患者为70%，HER2低表达患者为50%），但在将其归因于更优越的CNS药理学之前仍需谨慎。HER2 ADC的发展一再表明，区分真正的血脑屏障穿透和有利的系统疾病控制是困难的。因此，这项研究最重要的意义可能在于它揭示了HER2 ADC发展的更广泛成熟过程。双靶点结合、可切割的四肽连接子以及现代HER2靶向ADC中的高药物原理。随着这些结构特征的融合，要在这些药物之间建立有意义的区分变得越来越具有挑战性。因此，TQB2102可能并不代表该领域的一个概念性突破，而是其进化过程中的一个更高级阶段，在这个阶段，载荷代谢、细胞内持久性和治疗指数的微妙优化成为创新的主要方向。因此，ADC开发的下一阶段可能更多地依赖于精确的药理学优化，而非概念上的重新设计。