转移性乳腺癌：ESMO临床实践指南——诊断、治疗和随访?

《Annals of Oncology》：Metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up?

　　亮点（仅在线提供）
•本ESMO临床实践指南提供了管理转移性乳腺癌（MBC）的关键建议和算法。
•该指南涵盖了诊断、分期、风险评估、治疗、疾病监测以及患者视角。
•提供的ESMO-MCBS评分、ESCAT评分和证据等级/目标（LoE/GoRs）有助于确定治疗优先级。
•针对晚期/转移性和复发性疾病的治疗和管理算法也已包含在内。
•在临床实践中，所有建议均需与患者通过共同决策的方式讨论。

发病率和流行病学
关于乳腺癌（BC）的发病率和流行病学信息，请参见补充材料第1节。

诊断、病理学和分子生物学
关于转移性乳腺癌（MBC）的诊断、病理学和分子生物学的详细信息，请参见补充材料第2节。图1展示了MBC的诊断流程和分期算法。

图1：MBC的诊断流程和分期。
紫色：算法名称；白色：其他管理方面和非治疗方面。
AI：芳香化酶抑制剂；CDK4/6：周期依赖性激酶4和6；CNS：中枢神经系统；CT：计算机断层扫描；dMMR：错配修复缺陷；ER：雌激素受体；ESCAT：ESMO分子靶点临床可行性评分；FDG：[18F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖；HER2：人表皮生长因子受体2；IHC：免疫组化；ISH：原位杂交；LFT：肝功能检测；LMD：软脑膜疾病；MBC：转移性乳腺癌；MRI：磁共振成像；MSCC：转移性脊髓压迫；MSI-H：微卫星高度不稳定；PD-L1：程序性死亡配体1；PET：正电子发射断层扫描；PgR：孕激素受体；TMB-H：肿瘤突变负荷高；TNBC：三阴性乳腺癌。
a. 如果原发肿瘤与复发肿瘤在ER、PgR和HER2状态上存在显著差异，可根据复发肿瘤的受体状态进行管理 [V, B]。
b. ESCAT评分仅适用于基因组驱动分析的结果。这些评分由作者定义，必要时得到ESMO精准肿瘤学工作组的协助。
c. 如果有特定的治疗方法可用。
d. 如果有磷酸肌醇3-激酶抑制剂可用。
e. 在使用芳香化酶抑制剂（AI）后出现进展，无论是否同时使用CDK4/6抑制剂。
f. 主要适用于内分泌耐药情况，如果有特定的治疗方法可用。

建议
• 在首次诊断MBC时，建议进行活检以确认组织学特征，并在可行的情况下重新评估肿瘤生物学特征（即雌激素受体[ER]、孕激素受体[PgR]和人表皮生长因子受体2[HER2]的状态 [ESMO分子靶点临床可行性评分（ESCAT）：I-A] [I, A]。
• 如果原发肿瘤与复发肿瘤在ER、PgR和HER2状态上存在显著差异，通常可根据复发肿瘤的受体状态进行管理 [V, B]。
• 建议对三阴性乳腺癌（TNBC）患者检测程序性死亡配体1（PD-L1）的状态 [I, A]。
• 如果有特定的治疗方法可用，建议检测HER2阴性MBC患者的种系BRCA1/2突变状态 [ESCAT评分：I-A] 和种系PALB2突变状态 [ESCAT评分：II-B] [I, A]。如果有特定的治疗方法可用，也建议检测HER2阴性MBC患者的体细胞BRCA1/2突变状态 [III, A; ESCAT评分：II-B]。
• 如果有磷酸肌醇3-激酶抑制剂可用，建议检测ER阳性、HER2阴性MBC患者的PIK3CA突变 [I, A; ESCAT评分：I-A]。
• 在使用芳香化酶抑制剂（AI）后出现进展时，建议检测ER阳性、HER2阴性M患者的ESR1突变（通过循环肿瘤DNA [ctDNA] 或肿瘤组织） [I, A; ESCAT评分：I-A]。
• 如果有特定的治疗方法可用，建议检测ER阳性、HER2阴性M患者中磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）通路改变（PIK3CA、PTEN和AKT1突变），主要适用于内分泌耐药情况 [I, A; ESCAT评分：I-A]。
• 对于不适合内分泌治疗（ET）的患者，建议通过免疫组化和/或原位杂交重新评估HER2状态（HER2低、极低或0） [I, A; ESCAT评分：I-A]。
• 如果结果可能改变治疗方案或存在合适的临床试验，建议对所有患者进行基因组分析和其他诊断测试（例如在肿瘤组织或ctDNA上） [III, B]。

分期和风险评估
关于MBC的分期和风险评估信息，请参见补充材料第3节。

建议
• 建议至少进行胸部和腹部的计算机断层扫描（CT）以及骨扫描作为基线分期的影像学检查，同时进行肝功能检测 [II, B]。
• 也可以推荐使用[18F]2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖–正电子发射断层扫描（PET）–CT [II, B]。
• 建议从基线影像学到开始治疗之间的间隔时间不超过4周 [V, B]。
• 为确保可比性，建议使用基线时使用的影像学方法进行疾病监测 [III, B]。
• 根据患者的症状、疾病进展、转移部位和治疗类型，建议每2-4个月评估一次治疗反应 [V, B]。
• 不建议缩短疾病监测间隔，因为没有证据表明这样做能提高总体生存率，且可能带来情绪和经济上的负担 [IV, D]。
• 在某些情况下，特别是对于惰性疾病和后续治疗阶段，可以减少监测频率 [V, B]。
• 如果怀疑疾病进展，应立即进行额外检查 [V, A]。
• 对于仅涉及骨骼或以骨骼为主的转移灶，可以考虑重复骨扫描，但需要注意的是，在治疗初期几个月内解读结果可能会受到干扰 [III, C]。
• 可以使用PET–CT来早期评估脑部以外的治疗反应 [III, C]。
• 可以使用CT或X光来评估骨折风险 [V, B]。对于脊柱不稳定性肿瘤，可以考虑使用脊柱不稳定评分进行风险评估 [III, C]。
• 如果怀疑转移性脊髓压迫（MSCC），建议进行磁共振成像（MRI） [I, A]。
• 对于初次诊断MBC时无症状的患者或疾病监测期间，不建议进行脑部影像学检查 [V, D]。如果检测到中枢神经系统转移会改变系统治疗的选择（特别是在HER2阳性疾病和TNBC中），可以考虑针对亚型的脑部影像学检查 [V, C]。
• 对于有症状的患者，建议进行脑部影像学检查 [II, A]。MRI是首选技术 [II, B]。
• 如果怀疑软脑膜疾病（LMD），建议进行腰椎穿刺以明确诊断 [II, B]。

治疗的一般原则
关于MBC治疗的一般原则信息，请参见补充材料第4节。

管腔内MBC的管理
以下是关于管腔内MBC管理的关键建议。相关支持数据见补充材料第5节。图2、3和4展示了ER阳性、HER2阴性患者的一线、二线和后续治疗算法。

图2：ER阳性、HER2阴性MBC的一线治疗。
紫色：算法名称；蓝色：系统性抗癌治疗或其组合；白色：其他管理方面和非治疗方面。
AI：芳香化酶抑制剂；CDK4/6：周期依赖性激酶4和6；ChT：化疗；EMA：欧洲药品管理局；ER：雌激素受体；ESCAT：ESMO分子靶点临床可行性评分；ET：内分泌治疗；FDA：美国食品药品监督管理局；HER2：人表皮生长因子受体2；MBC：转移性乳腺癌；MCBS：临床效益评分；PD：疾病进展；PS：体力状态；wt：野生型。
a. 对于伴有并发症或体力状态不适合使用CDK4/6抑制剂组合的少数患者，可以单独使用内分泌治疗 [V, B]。对于诊断时已出现器官衰竭的患者，可以推荐化疗 [V, B]。
b. 在绝经前和绝经期妇女中，除了所有基于内分泌的治疗外，建议同时进行卵巢功能抑制或卵巢切除 [I, A]。
c. 使用ESMO-MCBS v2.02计算EMA或FDA批准的疗法/适应症的评分。这些评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者审核（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms）。
d. ESCAT评分仅适用于基因组驱动分析的结果。这些评分由作者定义，必要时得到ESMO精准肿瘤学工作组的协助。

图3：ER阳性、HER2阴性MBC的二线治疗。
紫色：算法名称；蓝色：系统性抗癌治疗或其组合；白色：其他管理方面和非治疗方面。
AI：芳香化酶抑制剂；CDK4/6：周期依赖性激酶4和6；EMA：欧洲药品管理局；ER：雌激素受体；ESCAT：ESMO分子靶点临床可行性评分；ET：内分泌治疗；FDA：美国食品药品监督管理局；HER2：人表皮生长因子受体2；MBC：转移性乳腺癌；MCBS：临床效益评分；PARPi：多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂；PD：疾病进展。
a. 根据疾病的侵袭性、范围、先前内分泌治疗的无进展生存期、体细胞和种系突变状态以及相关毒性特征，可以选择二线治疗（内分泌或非内分泌治疗） [V, B]。
b. 在绝经前和绝经期妇女中，除了所有基于内分泌的治疗外，建议同时进行卵巢功能抑制或卵巢切除 [I, A]。
c. ESCAT评分仅适用于基因组驱动分析的结果。这些评分由作者定义，必要时得到ESMO精准肿瘤学工作组的协助。
d. 如果患者之前未接受过氟维司汀治疗。
e. 在使用芳香化酶抑制剂（AI）治疗期间或之后出现复发或疾病进展的患者。
f. 使用ESMO-MCBS v2.02计算EMA或FDA批准的疗法/适应症的评分。这些评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者审核（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms）。
g. 对于具有PIK3CA突变（位于外显子7、9或20）的患者，如果之前接受过AI治疗（无论是否使用CDK4/6抑制剂），并且糖化血红蛋白水平合适，也可以推荐使用PARPi单药治疗。
h. 在至少接受一线内分泌治疗后，特别是对于对先前CDK4/6抑制剂治疗有长期反应的患者。
i. 对于携带体细胞致病性或可能致病性BRCA1/2突变的患者，也可以推荐PARPi单药治疗 [II, B; ESCAT评分：II-B]。
j. 该疗法未获得EMA或FDA的批准。
k. 建议接受依维莫司治疗的患者使用含类固醇的漱口水预防口腔炎 [V, A]。

图4：ER阳性、HER2阴性MBC的三线和后续治疗。
紫色：算法名称；蓝色：系统性抗癌治疗或其组合；白色：其他管理方面和非治疗方面。
ADC：抗体-药物偶联物；CDK4/6：周期依赖性激酶4和6；ChT：化疗；dato-DXd：datopotamab deruxtecan；EMA：欧洲药品管理局；ER：雌激素受体；ESCAT：ESMO分子靶点临床可行性评分；ET：内分泌治疗；FDA：美国食品药品监督管理局；HER2：人表皮生长因子受体2；MBC：转移性乳腺癌；MCBS：临床效益评分；PD：疾病进展；T-DXd：trastuzumab deruxtecan。
a. 对于已经使用过靶向治疗或因缺乏治疗相关分子改变而排除靶向治疗的患者，可以推荐化疗（ChT）或ADCs。
b. 在转向非内分泌治疗之前，建议至少使用两种基于内分泌的治疗 [V, B]。对于内分泌敏感的患者，可以继续使用之前未在转移灶中使用过的内分泌治疗 [III, B]。
c. 当需要快速反应时，建议使用序贯单药化疗 [II, A]。如果预计会出现器官衰竭，建议使用联合化疗 [V, A]。
d. 如果使用卡培他滨，建议在治疗前进行二氢嘧啶脱氢酶检测 [V, A]。
e. 该疗法未获得EMA或FDA的批准。
f. ESCAT评分仅适用于基因组驱动分析的结果。这些评分由作者定义，必要时得到ESMO精准肿瘤学工作组的协助。
g. 对于已经接受至少一线内分泌治疗的患者，或者在辅助内分泌治疗后24个月内或在内分泌治疗与CDK4/6抑制剂联合治疗后6个月内出现疾病进展的患者。
h. 使用ESMO-MCBS v2.02计算EMA或FDA批准的疗法/适应症的评分。这些评分由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者审核（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms）。
i. 如果之前未使用过这些疗法。
j. 对于无疾病间隔时间≥12个月的患者，可以重新使用蒽环类药物或紫杉醇类（脂质体蒽环类药物或蛋白结合型紫杉醇）。

建议
• 在绝经前和绝经期妇女中，除了所有基于内分泌的治疗外，建议同时进行卵巢功能抑制（OFS）或卵巢切除 [I, A]。
• 对于新发或辅助内分泌治疗结束后超过12个月复发的ER阳性、HER2阴性MBC患者，建议使用AI–CDK4/6抑制剂 [I, A]。治疗选项包括（按优先级排序）：
- oAI–ribociclib [ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale (MCBS) v2.0 评分：4]
- oAI–abemaciclib (ESMO-MCBS v2.0 评分：1)
- oAI–palbociclib (ESMO-MCBS v2.0 评分：2)

• 对于在辅助内分泌治疗（ET）期间或辅助治疗结束后 12 个月内复发的 ER 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 野生型转移性乳腺癌（MBC）患者，建议使用 CDK4/6 抑制剂 [I, A]。可选方案包括：
- oFulvestrant–palbociclib (ESMO-MCBS v2.0 评分：4)
- oFulvestrant–ribociclib (ESMO-MCBS v2.0 评分：4)
- oFulvestrant–abemaciclib (ESMO-MCBS v2.0 评分：3)

• 对于在辅助内分泌治疗期间或辅助治疗结束后 12 个月内复发的 ER 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变型 MBC 患者，建议使用：
- oFulvestrant–palbociclib–inavolisib [I, A; ESMO-MCBS v2.0 评分：3]
- 也可以推荐使用 CDK4/6 抑制剂 [I, B]。可选方案包括：
- oFulvestrant–palbociclib (ESMO-MCBS v2.0 评分：4)
- oFulvestrant–ribociclib (ESMO-MCBS v2.0 评分：4)
- oFulvestrant–abemaciclib (ESMO-MCBS v2.0 评分：3)

• 对于因合并症或身体状况不适合使用 CDK4/6 抑制剂组合的患者，可以单独使用内分泌治疗 [V, B]。

• 对于在 MBC 诊断时已出现器官功能衰竭的患者，可以推荐化疗（ChT）[V, B]。

**二线治疗**
• 在绝经前和围绝经期女性中，除了所有基于内分泌的治疗外，还建议使用卵巢切除术或卵巢消融术 [I, A]。
• 二线治疗（内分泌或非内分泌）的选择应基于疾病的侵袭性、疾病范围、器官功能、先前内分泌治疗的无进展生存期、体细胞和种系突变状态以及相关的毒性特征 [V, B]。
• 对于在使用 AI 治疗期间或之后出现复发或疾病进展的、携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 突变的 MBC 患者，建议使用 fulvestrant–capivasertib [I, A; ESMO-MCBS v2.0 评分：2]。
• 对于携带 PIK3CA 突变的肿瘤（位于外显子 7、9 或 20 位）、之前曾使用过 AI（无论是否使用过 CDK4/6 抑制剂）且糖化血红蛋白水平适当的患者，可以推荐使用 fulvestrant–alpelisib [I, B; ESMO-MCBS v2.0 评分：1]。
• 对于至少接受过一线内分泌治疗的 ESR1 突变型 MBC 患者，建议使用 elacestrant [I, A; ESMO-MCBS v2.0 评分：3] 或 imlunestrant [I, A; ESMO-MCBS v2.0 评分：3]（如果患者对之前的 CDK4/6 抑制剂治疗有长期反应）。
• 对于携带种系 BRCA1/2 突变的患者，建议使用聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）单药治疗 [I, A]。可选方案包括 olaparib (ESMO-MCBS v2.0 评分：4) 或 talazoparib (ESMO-MCBS v2.0 评分：3)。
• 对于携带种系 PALB2 突变的患者，也可以推荐 olaparib 或 talazoparib [II, B；但未获得欧洲药品管理局（EMA）或美国食品药品监督管理局（FDA）的批准]。
• 对于携带体细胞致病性或可能致病性 BRCA1/2 突变的肿瘤患者，也可以推荐 PARPi 单药治疗 [II, B]。
• 在适合使用 everolimus 的患者中，如果不存在可靶向的突变，可以推荐 exemestane–everolimus [I, B; MCBS v2.0 评分：1]、fulvestrant–everolimus [II, B] 或 tamoxifen–everolimus [II, B]（但未获得 EMA 或 FDA 的批准）。
• 对于接受 everolimus 治疗的患者，建议使用含甾体的漱口水预防口腔炎 [V, A]。
• 如果不存在可靶向的突变，可以考虑更换为 fulvestrant–CDK4/6 抑制剂 [II, C] 或单独使用 fulvestrant [I, C; MCBS v2.0 评分：1]。

**三线治疗及更高级别治疗**
• 在转向非内分泌治疗之前，对于内分泌敏感型疾病，至少应推荐使用两线基于内分泌的治疗 [V, B]。
• 对于内分泌敏感型肿瘤患者，可以继续使用之前未在转移性疾病中使用过的内分泌治疗药物 [III, B]。
• 对于被认为对内分泌治疗耐药或抗拒的患者，或者由于缺乏治疗相关的分子突变而无法使用靶向药物的患者，可以推荐化疗（ChT）或抗体-药物偶联物（ADCs）[V, B]。
• 对于之前未接受过化疗的患者：
- 可以推荐化疗 [I, B]。
- 如果需要快速响应（由于即将发生器官衰竭），建议使用序贯单药化疗 [II, A]。
- 如果需要快速响应，可以推荐联合化疗 [V, A]。
- 可以考虑使用 capecitabine、capecitabine–bevacizumab（未获得 EMA 或 FDA 的批准）、紫杉烷或紫杉烷–bevacizumab（未获得 EMA 或 FDA 的批准）[I, C]。
- 如果使用 capecitabine，在开始治疗前建议进行二氢嘧啶脱氢酶检测 [V, A]。
• 对于经过至少两线内分泌治疗后 HER2 水平较低或极低的 MBC 患者（或在辅助内分泌治疗后 24 个月内、或在内分泌治疗后 6 个月内出现疾病进展的患者），可以考虑使用 trastuzumab deruxtecan (T-DXd) [I, C; MCBS v2.0 评分：3]。
• 对于之前接受过化疗的患者：
- 对于经过至少一线化疗的 ER 阳性、HER2 阴性 MBC 患者，可以推荐 sacituzumab govitecan [I, B; ESMO-MCBS v2.0 评分：4]。
- 对于之前接受过至少一线化疗的 ER 阳性、HER2 阴性 MBC 患者，也可以推荐 dato-potamab deruxtecan (dato-DXd) [I, B; ESMO-MCBS v2.0 评分：3]。
- 如果尚未使用过 T-DXd，对于经过至少一线化疗的 HER2 水平较低的 MBC 患者，也可以推荐 T-DXd [I, A; ESMO-MCBS v2.0 评分：4]。
• 对于无疾病间隔（DFI）≥12 个月的患者，在三线治疗之后，可以重新使用蒽环类药物或紫杉烷类药物（如果可用的话）[II, B]。
• ER 阳性 MBC 的最佳治疗顺序尚未确定。应与患者讨论可用的治疗选项 [I, A]。

**HER2 阳性 MBC 的管理**
以下是关于 HER2 阳性 MBC 管理的关键建议。这些建议的支持数据见补充材料第 6 节。
HER2 阳性 MBC 的一线、二线和后续治疗算法分别见图 5、图 6 和图 7。

**图例说明**
- **图 5：HER2 阳性 MBC 的一线治疗**：紫色表示算法名称；蓝色表示系统性抗癌治疗或其组合；白色表示其他管理方面和非治疗方面。
- **图 6：HER2 阳性 MBC 的二线治疗**：紫色表示算法名称；蓝色表示系统性抗癌治疗或其组合；青绿色表示非系统性抗癌治疗或治疗模式的组合；白色表示其他管理方面和非治疗方面。
- **图 7：HER2 阳性 MBC 的三线及更高级别治疗**：紫色表示算法名称；蓝色表示系统性抗癌治疗或其组合；青绿色表示非系统性抗癌治疗或治疗模式的组合；白色表示其他管理方面和非治疗方面。

**注意事项**
- ESMO-MCBS 评分仅适用于基于基因组分析的突变。这些评分由作者定义，并在需要时得到了 ESMO 精准肿瘤学工作组的协助。
- 对于绝经前和围绝经期女性，建议进行卵巢功能抑制或卵巢消融术 [I, A]。
- 如果紫杉烷类化疗禁忌，可以考虑使用毒性较低的化疗药物（如 capecitabine 或 vinorelbine）[III, C]。
- docetaxel 应至少使用 6 个周期 [I, A]；如有必要，可以替代为其他紫杉烷类药物（如 paclitaxel、nab-paclitaxel）[II, A] 或 vinorelbine [III, A]。
- ESMO-MCBS v2.0 用于计算 EMA 或 FDA 批准的疗法/适应症的评分。这些评分已由 ESMO-MCBS 工作组计算和验证，并由作者审核（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms）。
- 注：某些药物仅获得 FDA 批准，未获得 EMA 批准。
- 如果合并症（如心脏病）妨碍了 HER2 靶向治疗的安全使用，可以推荐二线治疗方案 [II, B]。评分已由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者审核（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms）。关于在tucatinib治疗后的lapatinib使用情况，目前没有可用数据。eEMA已批准，但未获得FDA批准。f这些选项最适用的情况可能是当所有标准治疗方案都已用尽时[V, C]，需要注意的是，没有证据表明在HER2阳性MBC中应先使用一种TKI再使用另一种TKI。gFDA已批准，但未获得EMA批准。h当其他抗HER2疗法已用尽、不适用或不可用时。

**推荐方案**

**一线治疗**
- 对于HER2阳性MBC患者，无论ER状态如何，均推荐使用多西他赛-帕妥珠单抗-曲妥珠单抗联合治疗[I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4]。
- 如果患者能够耐受，多西他赛应至少使用六个周期[I, A]。
- 如有需要，可以替代使用其他紫杉类药物（如帕克拉他赛、纳帕克拉他赛）[II, A]或长春瑞滨[III, A]作为多西他赛的替代方案。

- 对于HER2阳性MBC患者，无论ER状态如何，也推荐使用T-DXd-帕妥珠单抗联合治疗[I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：2；FDA已批准，但未获得EMA批准]。

- 在完成多西他赛-帕妥珠单抗-曲妥珠单抗联合治疗后：
- 对于HER2阳性且ER阳性的肿瘤，可以考虑使用帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-ET-帕博西替布维持治疗（首选）[I, C；未获得EMA或FDA批准]。
- 对于HER2阳性且ER阳性的肿瘤，推荐使用帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-ET维持治疗[I, A；未获得EMA或FDA批准]。
- 无论ER状态如何，推荐使用帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-tucatinib维持治疗[I, A；未获得EMA或FDA批准]。
- 对于HER2阳性且ER阴性的肿瘤，推荐使用帕妥珠单抗-曲妥珠单抗维持治疗[I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4]。
- 如果多西他赛治疗禁忌，可以考虑使用ET（例如AI）与HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗）联合治疗[II, B；ESMO-MCBS v2.0评分：3；FDA已批准，但未获得EMA批准]、帕妥珠单抗-曲妥珠单抗联合治疗[II, B；未获得EMA或FDA批准]或拉帕替尼-曲妥珠单抗联合治疗[II, C；ESMO-MCBS v2.0评分：3]，适用于部分HER2阳性且ER阳性的MBC患者。
- 如果合并症（如心脏病）使得HER2靶向治疗无法安全使用，可以考虑单独使用ET治疗[III, C]。
- 对于HER2阳性且ER阴性的MBC患者，可以考虑使用非多西他赛的HER2靶向治疗（如帕妥珠单抗-曲妥珠单抗联合治疗[未获得FDA或EMA批准]或曲妥珠单抗单药治疗[未获得FDA或EMA批准]。
- 如果紫杉类多西他赛治疗禁忌，可以考虑使用毒性较低的紫杉类药物（如卡培他滨或长春瑞滨）[III, C]。

**二线治疗**
- 对于在辅助帕妥珠单抗-曲妥珠单抗或曲妥珠单抗-艾姆塔尼（T-DM1）治疗完成后6-12个月内出现转移复发的患者，可以推荐二线治疗方案[II, B]。

**三线治疗**
- 如果一线治疗中未使用T-DXd，且患者对紫杉类治疗产生耐药性，无论是否存在脑转移（BM），推荐使用T-DXd（首选方案）[I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4]。
- 也推荐使用tucatinib-曲妥珠单抗-卡培他滨联合治疗作为二线方案[I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：总体人群为4，有脑转移的患者为3；FDA已批准，但未获得EMA批准]。
- 如果T-DXd不可用，且在紫杉类治疗后出现进展，推荐使用T-DM1[I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：3]。

**四线治疗及后续治疗**
- 如果T-DM1尚未使用，推荐作为四线治疗选项[I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：3]。
- 在后续治疗中，可以考虑使用拉帕替尼-曲妥珠单抗（ESMO-MCBS v2.0评分：4；EMA已批准，但未获得FDA批准）、拉帕替尼-卡培他滨（ESMO-MCBS v2.0评分：2）或拉帕替尼-ET（如果ER阳性；ESMO-MCBS v2.0评分：3）[I, C]，但关于在tucatinib治疗后的拉帕替尼使用情况目前没有可用数据。
- 在其他抗HER2疗法已用尽、不适用或不可用时，可以考虑使用margetuximab-多西他赛联合治疗（ESMO-MCBS v2.0评分：2；FDA已批准，但未获得EMA批准）或neratinib-卡培他滨联合治疗（ESMO-MCBS v2.0评分：1；FDA已批准，但未获得EMA批准）[I, C]。
- 由于缺乏对比数据，这些选项最适用的情况可能是当所有标准治疗方案都已用尽时[V, C]，需要注意的是，没有证据表明在HER2阳性MBC中应先使用一种TKI再使用另一种TKI。

**转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的管理**
关于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）管理的关键建议如下。支持这些建议的数据见补充材料第7节和补充表S1。mTNBC患者的一线、二线及后续治疗的算法见图8和图9。

**图8 mTNBC的一线管理**
- 紫色：算法名称；蓝色：系统性抗癌治疗或其组合；白色：其他管理方面和非治疗方面。
- ChT：化疗；CPS：联合阳性评分；dato-DXd：datopotamab deruxtecan；DFI：无病间隔；EMA：欧洲药品管理局；ESCAT：ESMO分子靶点临床可行性评分标准；g：胚系；ICI：免疫检查点抑制剂；FDA：美国食品药品监督管理局；MCBS：临床效益评分标准；mTNBC：转移性三阴性乳腺癌；PD：疾病进展；PD-L1：程序性死亡配体1；wt：野生型。
- 新发或辅助ICI治疗结束后6个月内复发的患者。
- ESCAT评分仅适用于基因组驱动分析的结果。这些评分由作者定义，必要时得到ESMO精准肿瘤学工作组的协助。
- 当PD-L1 CPS ≥10且辅助治疗后的无病间隔≥6个月时（注意新辅助ICI治疗后的数据有限）。
- 未获得EMA或FDA批准。
- ChT由医生选择，可以是帕克拉他赛、纳帕克拉他赛或卡铂-吉西他滨。

**图9 mTNBC的二线及后续管理**
- 紫色：算法名称；蓝色：系统性抗癌治疗或其组合；白色：其他管理方面和非治疗方面。
- ESCAT：ESMO分子靶点临床可行性评分标准；HER2：人表皮生长因子受体2；ICI：免疫检查点抑制剂；FDA：美国食品药品监督管理局；MCBS：临床效益评分标准；PD-L1：程序性死亡配体1；wt：野生型。
- 新辅助ICI治疗结束后6个月内复发的患者。
- ESCAT评分仅适用于基因组驱动分析的结果。这些评分由作者定义，必要时得到ESMO精准肿瘤学工作组的协助。
- 如果之前未使用过相关治疗，使用ESMO-MCBS v2.02来计算EMA或FDA批准的疗法/适应症的评分。评分已由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者审核（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs/esmo-mcbs-evaluation-forms）。
- 当免疫细胞PD-L1阳性率≥1%且辅助治疗后的无病间隔≥12个月时。
- 未获得EMA或FDA批准。
- 一线治疗中未推荐。

**注意事项**
- 如果患者对PD-L1阳性mTNBC，免疫检查点抑制剂（ICI）-多西他赛联合治疗是首选方案：
- 对于PD-L1联合阳性评分（CPS）≥10且辅助治疗后的无病间隔≥6个月的患者，推荐使用pembrolizumab-sacituzumab govitecan联合治疗（注意新辅助ICI治疗后的数据有限）[I, A；未获得EMA或FDA批准]。
- 对于PD-L1 CPS ≥10且辅助治疗后的无病间隔≥6个月的患者，也推荐使用pembrolizumab-多西他赛（帕克拉他赛、纳帕克拉他赛或卡铂-吉西他滨）联合治疗（注意新辅助ICI治疗后的数据有限）[I, A；ESMO-MCBS v2.0评分：4]。
- 对于免疫细胞PD-L1阳性率≥1%且辅助治疗后的无病间隔≥12个月的患者，推荐使用atezolizumab-纳帕克拉他赛联合治疗[II, A；ESMO-MCBS v2.0评分：3；FDA已批准，但未获得EMA批准]。
- 对于具有胚系BRCA1/2突变且PD-L1阴性的mTNBC患者，推荐使用奥拉帕利[I, A；未获得EMA或FDA批准]、塔拉佐帕利[I, A；未获得EMA或FDA批准]或基于卡铂的多西他赛联合治疗[I, A]。

- 对于具有胚系BRCA1/2野生型且PD-L1阴性的mTNBC患者（或不适合使用ICI的患者），治疗方案取决于之前的治疗情况、疾病表现、无病间隔和患者因素：
- 如果可用，推荐使用dato-DXd[I, A；未获得FDA或EMA批准]或sacituzumab govitecan[I, A；未获得FDA或EMA批准]。对于辅助治疗结束后6个月内复发的患者，dato-DXd是首选方案[I, A]。
- 对于大多数患者，推荐使用紫杉类单药治疗[I, A]。
- 对于之前未接受过治疗或可以重新挑战治疗的患者，推荐使用阿霉素单药治疗[I, A]。
- 对于即将发生器官衰竭的患者，可以推荐使用卡培他滨、卡培他滨-贝伐单抗（ESMO-MCBS v2.0评分：3；EMA已批准，但未获得FDA批准）或紫杉类-贝伐单抗（ESMO-MCBS v2.0评分：2；EMA已批准）[I, B]。

**转移性乳腺癌的特定部位管理**
关于原发性（新发）IV期乳腺癌、寡灶性转移（OMD）、骨转移、脑转移（BM）和软脑膜转移（LM）的管理细节见补充材料第8节。OMD的特定部位管理算法见图10。

**图10 OMD的特定部位管理**
- 紫色：算法名称；蓝色：系统性抗癌治疗或其组合；白色：其他管理方面和非治疗方面。CT（计算机断层扫描）；LFT（肝功能检测）；MDT（多学科团队）；OMD（寡转移性疾病）。在多学科团队讨论后，可根据具体情况考虑对个别转移性病灶进行消融治疗 [II, C]。

**建议：**

**原发性（新发）IV期乳腺癌**
- 对于新诊断为IV期乳腺癌且原发肿瘤完整的患者，建议进行多学科团队（MDT）的治疗决策讨论 [II, B]。
- 在没有症状性局部病变的情况下，不建议对原发肿瘤进行局部区域治疗（LRT） [II, D]。
- 对于由原发肿瘤或转移性疾病引起的局部症状患者，建议考虑LRT [II, A]。
- 根据患者意愿并在多学科团队讨论后，可以考虑手术切除原发肿瘤 [V, C]。

**OMD（寡转移性疾病）**
- 建议对病例进行多学科团队讨论，以制定最佳管理方案 [V, B]。
- 建议采用多种治疗方法，包括局部或区域治疗（例如高剂量适形放疗（RT）、影像引导下的消融和/或手术）结合系统治疗，并应根据每位患者的具体病情进行调整 [V, B]。
- 系统治疗可以作为OMD的初始治疗手段，后续管理决策应基于初步的治疗反应 [V, B]。
- 在多学科团队讨论后，可根据具体情况考虑对个别转移性病灶进行消融治疗 [II, C]。

**骨转移和骨修饰剂**
- 建议采用多学科方法来管理骨转移患者并预防骨骼相关事件（SREs） [V, A]。
- 对于长骨或椎骨有显著病变的患者，以及患有骨转移性乳腺癌（MSCC）的患者，建议进行骨科评估，以讨论手术的可能作用 [IV, A]。
- 对于骨折风险中等或伴有中度至重度疼痛的病变，建议进行RT [I, A]。
- 对于无并发症的骨转移，建议单次给予8 Gy的RT剂量 [I, A]。
- 对于MSCC患者，在稳定或分离手术后，建议进行RT [III, B]。
- 建议对骨转移患者使用骨修饰剂（BMAs），如双膦酸盐或地诺单抗，无论是否有症状 [I, A]。
- 建议每4周使用一次地诺单抗，其延缓首次及后续SREs的效果优于唑来膦酸 [I, A]。
- 对于治疗9个月后病情稳定的患者，建议每12周使用一次唑来膦酸 [I, B]。
- 在开始使用BMAs之前，建议进行全面的牙科评估并完成必要的牙科治疗 [III, A]。
- 建议补充钙和维生素D [III, A]。
- 尚未确定BMAs治疗的最佳持续时间，但对于缓解期的患者，建议在2年后中断治疗 [II, B]。
- 尚未确定治疗的理想顺序，但在建议LRT之前，可以考虑评估肿瘤对系统治疗的反应 [V, C]。

**BMAs（骨修饰剂）**
- 建议使用包含乳腺癌亚型、年龄、疾病进展、颅外疾病状态和BM数量在内的疾病特异性分级预后评估（DS-GPA）来评估预后 [III, A]。
- 治疗决策应考虑DS-GPA、神经系统症状的存在、既往治疗情况以及患者的意愿 [V, A]。
- 建议由多学科团队进行个体化评估 [V, A]。
- BMAs的管理应遵循欧洲神经肿瘤学协会（EANO）–ESMO临床实践指南（CPG）中的建议 [V, A]。

**BMAs的LRT（局部区域治疗）**
- 建议使用立体定向放疗（SRT）而非全脑放疗 [I, A]。
- 不建议同时进行SRT和ADCs治疗 [IV, D]。
- 建议对切除后的BM进行疾病亚型重新评估 [IV, A]。
- 在没有颅外疾病进展的情况下，建议在SRT后继续现有的系统治疗而不做调整 [III, A]。

**HER2阳性乳腺癌伴骨转移**
- 对于HER2阳性乳腺癌伴骨转移的患者，T-DXd是首选的二线治疗方案 [III, A；该方案尚未获得EMA或FDA的批准]。
- 如果T-DXd不可用或不适用，建议使用tucatinib–trastuzumab–capecitabine [II, A；MCBS v2.0评分：3；已获得FDA批准，但尚未获得EMA批准]。
- T-DM1也是一个可选方案 [III, B；尚未获得EMA或FDA的批准]。
- 对于T-DXd治疗无效的患者，建议使用tucatinib–trastuzumab–capecitabine [I, A；MCBS v2.0评分：3]。如果tucatinib不可用，也可以使用lapatinib–capecitabine或neratinib–capecitabine [III, B；这两种方案均未获得EMA或FDA的批准]。
- 在疾病进展后，对于HER2突变型MBC伴骨转移的患者，可以推荐使用neratinib–trastuzumab–fulvestrant（针对ER阳性疾病），或tucatinib或T-DXd [V, B；这两种方案均未获得EMA或FDA的批准]。

**ER阳性乳腺癌伴骨转移和TNBC（三阴性乳腺癌）**
- 对于HER2阴性乳腺癌伴骨转移的患者，建议使用局部治疗方法 [V, A]。
- 对于HER2阴性乳腺癌伴骨转移的患者，可以推荐使用化疗（ChT） [III, B]。
- 关于ChT的临床决策应基于疾病亚型、既往治疗情况、患者的一般状况和个人意愿，因为没有一种方案是绝对优选的 [V, A]。
- 对于HER2表达较低的乳腺癌伴活动性骨转移的患者，建议使用T-DXd [III, A；该方案尚未获得EMA或FDA的批准]。
- 对于携带种系BRCA1/2突变的MBC患者，无论骨转移是否稳定，建议使用PARPi而非传统化疗 [I, A]。
- 对于伴有骨转移或放射性坏死的患者，建议使用贝伐单抗（未获得EMA或FDA的批准） [II, A]。

**LMD（淋巴瘤相关疾病）**
- LMD的治疗应遵循EANO–ESMO临床实践指南（CPG）中的建议 [V, A]。
- 所有治疗决策都应考虑患者的一般状况和意愿、疾病亚型和LMD类型 [V, A]。
- 对于结节性疾病或有症状的部位，建议使用低分割剂量涉及野放疗或SRT，优于光子脑脊液放疗 [V, A]。
- 在多学科团队讨论后，对于I型LMD（细胞学或活检结果阳性），可以考虑鞘内治疗 [III, C]。
- 对于新诊断的LMD患者，建议在RT和/或鞘内治疗的基础上更换系统治疗方案 [V, A]。
- 对于HER2阳性LMD，建议使用T-DXd和tucatinib–trastuzumab–capecitabine作为系统治疗选项 [III, A；这两种方案均未获得EMA或FDA的批准]。
- 对于HER2表达较低的LMD，也可以推荐使用T-DXd [III, B；该方案尚未获得EMA或FDA的批准]。

**随访、长期影响和生存率**
关于MBC患者的随访、长期影响和生存率的信息，请参见补充材料第9节。

**建议：**
- 建议采用多学科方法，包括专业的肿瘤科护士，以主动识别和管理患者的个体需求及治疗过程中出现的毒性反应 [I, A]。
- 患者应获得关于治疗选项和潜在副作用的全面信息，所有治疗计划都应包含关于副作用管理的教育内容 [I, A]。
- 应在每次就诊时仔细评估副作用，并鼓励患者通过电子方式报告结果，以促进这一过程 [I, A]。
- 应将生活质量（QoL）评估纳入治疗效果评估中 [I, A]。
- 为管理毒性反应，建议减少剂量或延迟治疗 [I, A]。
- 建议采取主动的症状管理和教育措施，以提高生活质量并减少副作用 [I, A]。
- 支持性护理应全面考虑，包括性健康和泌尿生殖系统症状的管理 [I, A]。
- 对于育龄妇女，应就治疗对生育能力的影响及生育力保存方案提供咨询，同时考虑转移性疾病、持续肿瘤护理的必要性及预后 [V, B]。
- 应为育龄妇女提供关于安全有效避孕方法的咨询 [I, A]。

**方法学**
本指南的制定遵循了ESMO的指南制定标准操作程序（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-guidelines-methodology）。所有建议均基于当前的科学证据和作者的集体专业意见。当存在多种治疗选项时，建议按照以下顺序进行优先级排序：证据水平（LoE）和推荐等级（GoR）；如果两者相同，则按照ESMO-MCBS评分；如果仍然相同，则按字母顺序排列。相关文献由专家作者筛选。ESCAT评分由作者确定，必要时得到了ESMO精准肿瘤学工作组的协助。ESMO-MCBS v2.0版本用于计算EMA或FDA批准的新疗法/适应症的评分（https://www.esmo.org/guidelines/esmo-mcbs）。这些评分已由ESMO-MCBS工作组计算和验证，并由作者审核。本指南中包含的ESMO-MCBS评分和相应的评分卡在发布时是正确的。如需最新评分，请参阅补充表S2中的链接。本指南编写时，新疗法/适应症的FDA/EMA或其他监管机构的批准状态已更新。LoE和GoR的确定采用了补充表S3中显示的系统。未分级的项目被视为标准临床实践。

**资金**
本指南的编制未接受任何外部资助，相关费用由ESMO自筹。

**致谢**
手稿编辑工作得到了Lisa Farrar、Ioanna Ntai和Claire Bramley（ESMO指南团队成员）以及Kstorfin Medical Communications Ltd（KMC）的Angela Corstorphine和Sian-Marie Lucas的支持；这些支持由ESMO提供。ESMO-MCBS工作组的Nathan Cherny、Frontier Science Foundation Hellas的Urania Dafni、Giota Zygoura、Georgia Dimopoulou和Tereza Dellaporta负责ESMO-MCBS评分的审核和验证。ESMO科学事务部的Nicola Latino和Francesca Chiovaro协调并支持了ESMO-MCBS评分的工作，KMC的Angela Corstorphine和Sian-Marie Lucas协助了医学写作和编辑工作；这些支持也由ESMO提供。

**补充数据（1）**
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