Nature Cancer：让癌细胞被更多的免疫细胞识别

　　

当肿瘤生长速度超过其血液和营养供应，或对化疗和放疗等治疗产生应答时，癌细胞会死亡，从而暴露其内部支架。

这些死亡细胞贡献了突变蛋白（即抗原），这些抗原能够将癌细胞与健康细胞区分开来。这正是免疫系统识别肿瘤所必需的。

但免疫学中一直存在一个未解之谜：尽管许多癌症携带大量潜在可见的抗原，却仍难以被免疫系统识别。

弗朗西斯·克里克研究所免疫生物学实验室的主任Caetano Reis e Sousa解释说：“这揭示了癌症免疫中的一个盲点，即仅凭抗原的存在还不足以触发有效的免疫反应。”

Caetano的团队此前发现，当癌细胞内部支架的某些成分暴露出来后，树突状细胞便能检测到癌细胞。但只有极少数免疫细胞具备这种能力。

1型常规树突状细胞（cDC1）尤其擅长捕获死去的癌细胞所释放的物质，并将其呈递给T细胞。然而，在人类和小鼠肿瘤中，cDC1数量稀少，这限制了抗肿瘤免疫反应。

研究团队通过引导其他数量更庞大的免疫细胞承担相同的功能，增强了抗肿瘤免疫反应。这项研究成果于5月20日发表在《Nature Cancer》杂志上。

实验室的博士后研究员Tom Castro Dopico开发出一种生物试剂，能够将死去癌细胞的F-肌动蛋白（F‑actin）与Fcγ受体（FcγR）连接起来，从而引导丰富的肿瘤相关抗原呈递细胞来内化坏死碎片并交叉呈递相关抗原。

“我们在小鼠身上测试这一方法时发现，这些抗体能够有效引导非特异性免疫细胞呈递更广泛的肿瘤抗原，从而抑制肿瘤生长，”他解释道。

“当与化疗或放疗结合使用时，这种效果最为显著，因为化疗和放疗会增加死亡肿瘤组织的数量，从而使F‑actin暴露出来。”

对Caetano而言，解决这一盲点为开发能够补充现有临床方法的免疫疗法开辟了新途径。“我们关注的是，通过更密切地关注死亡细胞留下的物质，如何进一步完善治疗方案，”他补充说。

2021年，Caetano联合创立了Adendra Therapeutics公司，以进一步探索这一机遇。当前的挑战在于进一步优化抗F‑actin试剂（如抗体），确保其在人体中的安全应用，并验证其能否在患者体内引发一致且持久的免疫反应。

研究表明，扩大对肿瘤抗原的免疫反应是大多数癌症免疫疗法发挥疗效的必要条件。通过交叉训练非cDC1细胞来增强表位扩散，为开发高度靶向的免疫疗法提供了机会，这些疗法既可作为单药使用，也可与其他免疫介导疗法联合使用。