Science Immunology：线粒体中的代谢检查点调控免疫应答

　　

线粒体代谢调节着免疫细胞的信号传导，但电子传递链中的各个复合物如何调节树突状细胞的功能，目前仍不明确。

西班牙国家心血管研究中心（CNIC）的研究人员近日发现了一个线粒体“检查点”，让树突状细胞能够高效激活T淋巴细胞。

树突状细胞（DC）能够检测到威胁并激活机体防御。它们如同哨兵一般，指导T细胞针对何种目标发起攻击。

研究表明，修复树突状细胞中线粒体功能缺陷引起的内部失衡，可以恢复免疫细胞抵御感染的能力。这项成果于5月22日发表在《Science Immunology》杂志上，有望改善癌症免疫治疗。

研究人员发现，线粒体复合物I（CI）作为关键的代谢检查点，调控小鼠中树突状细胞的抗原交叉呈递。在树突状细胞将病毒或肿瘤来源的物质转化为有效的免疫激活信号并触发T细胞应答时，这种代谢开关至关重要。

亚基NDUFS4的缺失导致体内形成非功能性的线粒体复合物I，进而引发轻微的线粒体呼吸功能障碍。进一步的分析发现，NDUFS4缺失限制了内化抗原的内体逃逸，从而损害了抗原交叉呈递。

共同通讯作者、西班牙国家心血管研究中心的David Sancho解释说：“我们发现，线粒体复合物I确实起着代谢开关的作用。如果它无法正常运作，树突状细胞将丧失大部分激活T淋巴细胞以对抗肿瘤或病毒的能力。”

研究人员发现，线粒体复合物I功能障碍降低了NAD+/NADH比值，同时伴随着ATP水平下降，并减少了中性脂质储存和脂质过氧化。恢复NAD+/NADH比值可以挽救NDUFS4缺陷型树突状细胞的交叉呈递功能。

他们还发现，NDUFS2缺陷型树突状细胞表现出类似的交叉呈递缺陷，而这些缺陷同样可通过重新平衡NAD+/NADH比值来挽救。

据研究人员介绍，在某些环境下，比如肿瘤微环境中，树突状细胞的线粒体活性会发生改变，从而限制其激活T淋巴细胞的能力。

“我们确定树突状细胞中的线粒体复合物I是关键的检查点，并证明纠正与其功能障碍相关的内部失衡可在实验模型中恢复免疫应答，” Sancho谈道。

这些结果揭示了线粒体复合物I完整性、NAD+驱动的氧化还原代谢与抗原交叉呈递之间的关联。

研究人员认为，这些发现为改善疫苗和癌症免疫疗法指明了新方向。