L-多巴会影响血脑屏障中依赖转铁蛋白的铁释放过程

《Fluids and Barriers of the CNS》：L-DOPA influences transferrin-dependent iron release at the blood-brain barrier

　　

摘要

大脑中铁代谢紊乱是帕金森病（PD）的病理特征之一，会加剧氧化应激和神经退行性变。作为大脑铁稳态主要调节器的血脑屏障（BBB）在这一过程中究竟如何发挥作用，尤其是在多巴胺能治疗的背景下，目前仍不清楚。在大脑的细胞间隙中，apo-转铁蛋白（apo-Tf）会提示铁缺乏并促进内皮细胞释放铁，而holo-转铁蛋白（holo-Tf）则表明铁充足并抑制铁的释放。本研究利用人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的脑内皮细胞，探讨了多巴胺能药物如何调节这一依赖转铁蛋白的调控系统。我们测量了⁵⁵Fe的释放量、细胞内铁的保留情况以及关键铁调节蛋白的表达水平。研究结果表明，L-DOPA能够显著促进铁的释放，在1小时内就显著增加了⁵⁵Fe的流出量，并这种效应持续了24小时。重要的是，apo-转铁蛋白和holo-转铁蛋白各自保持了其对立的调节作用，但在两种情况下铁的总体释放量都增加了。这些结果表明，L-DOPA通过改变内皮细胞对铁释放的正常调控机制来发挥作用。此外，L-DOPA治疗还降低了铁转运蛋白ferroportin（FPN1）的表达，但细胞内⁵⁵Fe的水平下降，这表明FPN1的表达下调是对铁缺乏的代偿反应，而非对铁释放的直接限制。holo-转铁蛋白则选择性地下调了转铁蛋白受体1（TfR1）和铁蛋白轻链（FTL）的表达，这与铁充足信号下铁的吸收和储存受到抑制的反馈机制一致。相比之下，司来吉兰（Selegiline）的作用较为缓慢且效果温和，在apo-转铁蛋白和holo-转铁蛋白条件下均保持了转运蛋白和铁蛋白的表达。这些发现揭示了多巴胺能治疗与脑实质转铁蛋白信号传导之间此前未被认识到的直接相互作用，表明L-DOPA是血脑屏障铁释放的重要调节因子，并揭示了帕金森病治疗可能对大脑局部铁平衡产生负面影响的机制。