这种能够穿透大脑的嵌合蛋白结合了直接针对胶质瘤的作用机制以及通过髓系细胞介导的免疫重编程功能

《Journal of Translational Medicine》：A brain-penetrant chimeric protein combines direct glioma targeting with myeloid cell-mediated immune reprogramming

　　

摘要

背景

胶质母细胞瘤（GB）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其特征是预后不良、免疫抑制严重以及对现有疗法的反应有限。为了克服这些障碍，我们开发了CTX-CNF1，这是一种能够穿透血脑屏障的重组蛋白，它将直接针对胶质瘤的作用与髓系细胞介导的免疫重编程相结合。

方法

CTX-CNF1是通过将能够选择性穿过血脑屏障的绿脓杆菌毒素（CTX）与具有抗肿瘤和免疫刺激作用的细菌蛋白细胞毒性坏死因子1（CNF1）融合而生成的。在免疫功能正常的原位胶质母细胞瘤小鼠模型中，通过生存分析、磁共振成像（MRI）、运动功能评估和免疫表型分析来评估其治疗效果。

结果

全身给药CTX-CNF1耐受性良好，显著延长了生存期，减少了肿瘤负担，并保持了运动功能。接受治疗的动物中有相当一部分实现了肿瘤完全消退，并且能够抵抗肿瘤的再次侵袭，这与诱导持久的抗肿瘤免疫反应一致。从机制上讲，CTX-CNF1促进了肿瘤相关髓系细胞的促炎性重编程，增强了CD8? T细胞的募集和细胞毒性，从而对抗了胶质母细胞瘤相关的免疫抑制。在不同类型的胶质瘤模型中均证实了其治疗效果。在联合使用时，CTX-CNF1以依赖具体环境的方式选择性地增强了免疫检查点的抑制作用。

结论

CTX-CNF1代表了一种双重作用的治疗策略，它结合了肿瘤靶向和免疫调节以及有效的脑部递送。通过将直接的抗肿瘤效应与肿瘤免疫微环境的重塑相结合，CTX-CNF1为开发克服胶质母细胞瘤及其他免疫冷肿瘤治疗耐药性的联合治疗方法提供了支持。