基于网络的单细胞分析发现了一类增殖性的GZMB+浆细胞亚群，该亚群与Hedgehog信号通路及肺鳞状细胞癌的预后风险相关

《Journal of Translational Medicine》：Network-based single-cell analysis identifies a proliferative GZMB+ plasma cell subset linked to Hedgehog signaling and prognostic risk in lung squamous cell carcinoma

　　

摘要

背景

肺鳞状细胞癌（LUSC）是一种具有复杂细胞相互作用的异质性癌症。浆细胞作为重要的免疫细胞群体，在LUSC中表现出功能多样性。本研究的目的是利用综合性的单细胞分析框架来表征浆细胞的异质性及其与肿瘤细胞的相互作用。

方法

我们利用单细胞RNA测序数据构建了高分辨率的LUSC单细胞图谱，以识别不同的浆细胞亚群。通过聚类和差异表达分析评估了浆细胞的异质性，并绘制了它们的分化轨迹。使用“CellChat”软件包分析了细胞间的通讯。通过LASSO-Cox回归方法得出了一个预测性的九基因特征谱，并在独立的GEO队列中进行了验证。通过整合转录组学分析研究了这些预测基因的上游调控机制。通过功能实验验证了ZBTB20在肿瘤进展中的作用。

结果

共鉴定出三种浆细胞亚群，其中包括一种增殖型GZMB⁺（C2）亚群，其特征是G2M/S活性较高且具有干细胞相关特征。轨迹分析显示，浆细胞的分化路径是从IGLC2⁺到IGKC⁺再到GZMB⁺。基于网络的通讯分析表明，C2型浆细胞通过SHH-PTCH1信号通路与LUSC肿瘤细胞相互作用。这个九基因预测特征谱能够有效区分患者，并与免疫信号传导、细胞因子相互作用、凋亡调控以及肿瘤微环境重塑相关。整合调控分析确定UBB是一个关键的预测基因，而ZBTB20和PPARG可能是其上游的转录调控因子。该C2相关基因特征谱的预测意义在独立GEO队列中得到了验证。进一步研究证实ZBTB20是肿瘤相关信号传导和细胞增殖的关键调控因子，其致癌作用也通过功能实验得到了证实。

结论

增殖型C2浆细胞亚群在LUSC中具有重要的预测价值和功能意义。ZBTB20通过以UBB为中心的转录调控机制来调控LUSC细胞中的关键肿瘤相关通路。这些发现为理解LUSC进展过程中的浆细胞动态和肿瘤-免疫相互作用提供了系统层面的框架，为未来靶向疗法的开发奠定了基础。