ABCC2作为肺腺癌中的新型治疗靶点：一项通过机器学习将氨代谢与预后及药物耐药性联系起来的发现

《Journal of Translational Medicine》：ABCC2 as a novel therapeutic target in lung adenocarcinoma: a machine learning-driven discovery linking ammonia metabolism to prognosis and drug resistance

　　

摘要

背景

长期以来，氨一直被视为一种代谢废物，但最近人们认识到它在肿瘤微环境中是一种关键的代谢产物，会促进癌症进展和免疫逃逸。然而，其在肺腺癌（LUAD）中的预后价值和治疗相关性尚未得到充分研究。

方法

从公共数据库中获取了多个肺腺癌队列的转录组数据。将十种机器学习算法整合成101种组合，以构建预测模型并识别与预后相关的关键基因。使用已建立的计算方法评估了肿瘤免疫微环境（TIME）和免疫治疗的敏感性。通过体外和体内实验验证了最佳候选基因的功能影响。此外，还筛选出了与ABCC2表达相关的候选药物，并进行了分子对接分析，以研究其结合亲和力和相互作用模式。

结果

氨代谢评分（AMs）成为肺腺癌（LUAD）的一个独立预后指标。高AMs值与抑制的肿瘤免疫微环境（TIME）相关，其特征是肿瘤浸润淋巴细胞（如CD8? T细胞）较少，并且对免疫治疗具有抗性。同样，ABCC2本身也显示出作为肺腺癌预后生物标志物的显著潜力。ABCC2的过表达改变了核心氨代谢基因的表达，并在体外和体内促进了肺腺癌细胞系的增殖。

结论

本研究确定肿瘤氨代谢是肺腺癌预后和免疫治疗抵抗性的关键决定因素。ABCC2进一步被证实是这种不良表型的关键驱动因素，使其成为一种新的预后生物标志物和有前景的治疗靶点。