《Targeted Oncology》：Real-World Comparative Effectiveness and Safety of Immune Checkpoint Inhibitors in Advanced Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review
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研究人员对晚期肾细胞癌（advanced renal cell carcinoma, RCC）中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）联合方案的真实世界证据进行了系统性评价。共纳入58项回顾性队列研究，涵盖35
研究人员对晚期肾细胞癌（advanced renal cell carcinoma, RCC）中免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）联合方案的真实世界证据进行了系统性评价。共纳入58项回顾性队列研究，涵盖35,215例患者，主要比较ICI联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）、双重ICI（ICI–ICI）及TKI单药之间的疗效与安全性差异。研究采用纽卡斯尔-渥太华量表评估方法学质量，结果显示仅27项疗效研究和5项安全性研究达到高质量标准，多数研究因未充分校正混杂因素而被评为低质量。在疗效方面，高质量证据表明ICI–TKI方案较TKI单药显著改善无进展生存期（progression-free survival, PFS）（风险比[hazard ratio, HR] 1.51，95%置信区间[confidence interval, CI] 1.19–1.91），但总生存期（overall survival, OS）获益不一致；双重ICI与TKI单药相比未显示一致的生存优势；ICI–TKI较双重ICI在多个风险分层中表现出更优的PFS和OS。安全性分析受限于描述性设计和未校正混杂，未能得出明确比较结论。研究人员指出，现有真实世界证据支持ICI–TKI作为一线优选方案，但需结合患者国际转移性肾细胞癌数据库联盟（International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC）风险分层、合并症及治疗目标个体化决策。未来需开展采用倾向评分匹配或逆概率加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）的高质量研究，以提供更可靠的比较安全性数据。
3.1 研究特征
本系统性评价共纳入58项回顾性队列研究，累计患者35,215例，单个研究样本量介于25至6297例之间，中位数为221例。研究主要分布于日本（n=18）、国际多中心（n=13）及美国（n=11）。仅两项研究采用医疗行政或保险理赔数据，其余均基于电子健康记录或肿瘤登记数据。在治疗线方面，50项研究聚焦一线治疗，5项为二线治疗，1项纳入任意治疗线，2项未明确治疗线。组织学类型以混合型为主（n=34），其中透明细胞RCC占比高于乳头状RCC。IMDC风险分层方面，36项研究涵盖所有风险组（有利、中危、高危），14项仅纳入中危和/或高危患者。治疗方案主要包括ICI联合TKI（ICI–TKI）、双重ICI（ICI–ICI）及TKI单药，具体药物选择符合监管机构批准及临床实践指南推荐，如帕博利珠单抗–仑伐替尼、纳武利尤单抗–卡博替尼（ICI–TKI），纳武利尤单抗–伊匹木单抗（唯一双重ICI方案）及舒尼替尼单药（TKI）。表2与表3分别汇总了纳入研究的疗效与安全性结局及其质量评级。
3.2 质量评估
疗效结局的质量评估显示，57项研究中27项为高质量，这些研究通过多变量Cox回归、倾向评分匹配或逆概率加权（IPTW）充分校正了潜在混杂因素，确保了治疗组间的可比性；其余30项因混杂控制不足被评为低质量。安全性结局方面，24项研究中仅5项为高质量，其余19项均为低质量，主要缺陷在于安全性分析多为描述性统计，未对治疗差异或混杂因素进行调整，限制了比较安全性结论的有效性。
3.3 ICI为基础方案与非ICI为基础方案的比较
3.3.1 ICI–TKI 对比 TKI单药
共15项研究比较ICI–TKI与TKI单药，其中7项为高质量疗效研究。高质量研究一致显示ICI–TKI较TKI单药改善PFS，但OS结果不一致。Goebell等人采用稳定IPTW分析发现，TKI单药的中位PFS显著短于ICI–TKI（8.5个月 vs 12.3个月；HR 1.51，95% CI 1.19–1.91），而OS无统计学差异（中位31.7个月 vs 29.0个月；HR 1.04，95% CI 0.77–1.41）。Huang等人在二线治疗中发现ICI–TKI的中位PFS更长（9.2个月 vs 5.4个月；p=0.002）。低质量研究虽呈相似趋势，但因混杂控制不足，解释受限。安全性方面，ICI–TKI与TKI单药总体相当，一项研究报道ICI–TKI的≥3级不良事件发生率更高（66.1% vs 39.7%，p=0.004），但所有安全性研究均为低质量，未进行校正。
3.3.2 ICI–ICI 对比 TKI单药
13项研究比较双重ICI与TKI单药，7项为高质量。高质量研究未显示双重ICI较TKI单药具有一致的生存优势，仅Kido等人采用IPTW调整后发现，双重ICI在IMDC高危亚组中显著改善OS（HR 0.51，95% CI 0.27–0.95）、PFS（HR 0.60，95% CI 0.37–0.97）及客观缓解率（objective response rate, ORR）（38.5% vs 22.9%，p=0.018），但在中危亚组中未观察到获益。另有两项高质量研究显示双重ICI的ORR更高但无生存获益，其余高质量研究均未发现显著差异。低质量研究结果与此一致。安全性方面，5项研究均为低质量，未发现双重ICI与TKI单药存在临床意义的差异，但Kido等人报道双重ICI的治疗相关停药率更高（69% vs 17%），且安全性分析均未进行校正。
3.3.3 ICI单药 对比 TKI单药
5项比较ICI单药与TKI单药的研究均为低质量。Santoni等人与Stukalin等人在二线治疗中均未发现纳武利尤单抗与卡博扎替尼的生存差异，且按IMDC风险分层后各亚组亦无显著差异，但因混杂控制不足，结论需谨慎解读。
3.3.4 其他比较
3项高质量研究比较ICI为基础方案与其他靶向治疗（含mTOR抑制剂如替西罗莫司），结果显示ICI为基础方案疗效更优。另有研究比较ICI为基础方案与TKI单药，亦呈相似趋势，但因研究质量与混杂校正不一，解释受限。Sawaya等人报道ICI为基础方案在有肉瘤样分化及无肉瘤样分化的患者中均改善OS与ORR。唯一针对骨主导转移RCC的研究显示ICI为基础方案结局更差，但该研究基线可比性差且样本量小，需谨慎解读。
3.4 不同ICI为基础方案的比较
3.4.1 ICI–TKI 对比 ICI–ICI
34项研究比较ICI–TKI与双重ICI，高质量研究普遍显示ICI–TKI疗效更优。多项采用倾向评分匹配或IPTW的高质量研究证实ICI–TKI在OS、PFS、ORR、至下次治疗时间（time to next treatment, TTNT）及治疗失败时间（time to treatment failure, TTF）等多重终点上获益。Zarrabi等人报道在IMDC有利风险亚组中，ICI–ICI的OS（HR 3.28，95% CI 1.04–10.3）与PFS（HR 2.30，95% CI 1.20–4.43）显著劣于ICI–TKI，而中危与高危亚组无显著差异。低质量研究结果基本一致。安全性方面，15项研究报告比较数据，仅5项为高质量，这些研究首次在安全性分析中实现了良好的组间可比性。三项高质量研究报道ICI–TKI的任何不良事件发生率更高，Shah等人采用多变量调整分析发现两组在需重症监护的住院率上无显著差异（校正发病率比0.70，95% CI 0.43–1.14）。其余安全性研究多为未调整的描述性分析，虽未报告显著差异，但因混杂控制不足，结论可靠性有限。
3.4.2 不同ICI–TKI方案比较
不同ICI–TKI方案间的疗效比较结果异质性较高，无单一方案显示持续优势。Santoni等人比较纳武利尤单抗–卡博扎替尼与帕博利珠单抗–阿昔替尼，未发现OS差异（未达到 vs 55.7个月，校正HR 0.87，95% CI 0.58–1.31），但纳武利尤单抗–卡博扎替尼的中位PFS更长（27.6个月 vs 16.2个月，校正HR 0.53，95% CI 0.37–0.74）。Liu等人报道纳武利尤单抗–卡博扎替尼较纳武利尤单抗–舒尼替尼改善OS与疾病控制。总体而言，此类比较受限于样本量小、设计异质及混杂校正不一致，无法得出确切结论。
4 讨论
本研究首次系统性整合了晚期RCC中ICI为基础方案的真实世界比较证据。结果表明ICI为基础方案较非ICI方案疗效更优，尤其ICI–TKI较TKI单药可改善生存，这与KEYNOTE-581等关键试验结果一致。ICI–TKI的获益一致性亦优于双重ICI。试验网络荟萃分析与本研究结论相符，但近期COSMIC-313试验提示在双重ICI基础上加用TKI可改善PFS，该策略尚未在真实世界研究中得到评估。不同ICI–TKI方案间的间接试验证据提示疗效可能存在异质性，但现有真实世界数据不足以支持稳健比较。因此，真实世界证据支持ICI–TKI的生存获益，但鉴于观察性研究的局限性，这些发现应视为关联性而非因果性，仅作为试验证据的补充而非独立制定治疗推荐的依据。治疗选择仍需基于试验证据、患者IMDC风险、合并症及治疗目标个体化决策。未来需开展更高质量的真实世界研究，以优化临床实践中的方案选择。
双重ICI与TKI单药在真实世界中未显示一致的生存或缓解优势，多数研究未发现显著差异，提示试验疗效与现实有效性可能存在偏离。这可能源于人群异质性（混合组织学与IMDC风险）、观察性设计的残余混杂，以及真实世界与试验中结局定义和评估频率的差异。未来研究需加强混杂校正、延长随访并进行细致亚组分析（按组织学、IMDC风险、疾病负荷及患者特征分层），以明确双重ICI的现实有效性。
本评价还凸显了ICI为基础方案比较安全性证据的高质量缺失。仅5项安全性研究为高质量，且均集中于ICI–TKI与ICI–ICI的比较。多数安全性分析缺乏校正，且常规临床数据对不良事件的捕获可能不如试验全面。未来需采用倾向评分匹配或IPTW等严格分析方法，以减少安全性评估中的偏倚。
4.1 优势与局限性
本评价的优势在于全面的检索策略、广泛的患者特征与治疗场景覆盖，以及纳入研究的外部真实性高。治疗方案符合临床实践与监管批准，增强了结论的临床相关性。多地域研究与多样化结局指标进一步提升了普适性。局限性包括研究间异质性阻碍定量合成、亚组分析多为探索性、可能存在的发表偏倚，以及观察性研究固有的残余混杂与选择偏倚。即使经调整的分析也无法完全排除未测量混杂的影响，因此结论需结合随机试验证据解读，真实世界数据主要用于验证试验结果的外部适用性。
5 结论
本系统性评价的真实世界证据表明，ICI–TKI联合方案较其他一线方案可为晚期RCC患者带来更优的生存结局，而双重ICI与TKI单药的相对有效性仍不一致。研究间的异质性与方法学局限，尤其是安全性证据的不足，限制了确切结论的得出。临床医师应审慎解读当前真实世界证据，依据患者风险分层、合并症及治疗目标个体化决策。未来亟需开展采用严格混杂校正与临床意义亚组分析的高质量真实世界研究，以指导日常临床实践中的最优治疗选择。
