《Diabetologia》：Olfactory dysfunction in obesity and type 2 diabetes: mechanistic insights from preclinical models
嗅觉及其功能障碍已在衰老、神经退行性疾病和精神障碍等广泛研究领域受到越来越多的关注。此外，嗅觉功能障碍正日益被认为是代谢性疾病的常见特征，越来越多的证据表明嗅觉受损与肥胖症（Obesity）和2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）相关。尽管嗅觉系统曾被认为是人类体内无关紧要的系统，但目前已显现其在摄食相关行为、内分泌调节以及能量和葡萄糖稳态中的关键调控作用。人类和动物模型的研究均强调了嗅觉处理与代谢状态之间的双向交互作用，表明嗅觉变化不仅是肥胖症和2型糖尿病的后果，也可能促进其发生和发展。本综述总结了啮齿类模型中肥胖症和2型糖尿病相关嗅觉功能障碍机制的研究现状，从鼻腔中气味剂的初始检测，到下游神经回路及其生理和行为结果。综述特别强调了代谢感觉调控这一新兴概念，突出食物感觉线索（包括食物气味）如何影响全身代谢和致肥胖反应。最后，讨论了靶向嗅觉系统以改善嗅觉功能和嗅觉对全身代谢调控的治疗潜力。基于嗅觉的治疗策略可能为代谢性疾病的预防和治疗提供新颖且有前景的策略。
**引言**
嗅觉长期以来被认为在人类中并不重要，部分原因是人类嗅觉系统相对其他哺乳动物较小。然而，新兴科学研究揭示了嗅觉系统在人类生理学、生殖和行为中的重要性，以及其在塑造摄食行为中的关键作用。新兴证据还表明，包括神经退行性疾病、精神疾病和代谢性疾病（如肥胖症和2型糖尿病）在内的多种疾病中存在嗅觉改变。肥胖症是一种以脂肪组织过度堆积为特征的慢性多因素疾病，显著增加包括2型糖尿病在内的多种代谢性和心血管疾病风险。2型糖尿病则是一种复杂的慢性疾病，由胰腺β细胞功能障碍导致的胰岛素分泌不足和/或细胞对胰岛素反应降低所致。肥胖症和2型糖尿病伴随的内分泌调节和全身代谢改变与嗅觉密切相关。尽管嗅觉受损与代谢失调之间的因果关系尚不完全清楚，但来自啮齿类模型的有力发现表明，嗅觉处理可能在代谢性疾病的进展中发挥作用，而非仅仅是代谢改变的后果。本综述系统整合当前关于肥胖症和2型糖尿病相关嗅觉改变的证据，从鼻腔处理的最早阶段到 resulting 生理和行为结果，并进一步强调嗅觉在调节摄食行为中的作用，以及靶向嗅觉系统治疗代谢疾病的治疗潜力。
**人类肥胖症和2型糖尿病中的嗅觉改变**
当前关于肥胖症和2型糖尿病中嗅觉损害的证据：越来越多的证据支持体重与嗅觉功能之间存在强关联，体重指数（Body Mass Index, BMI)较高的个体表现出更高的嗅觉功能障碍发生率。在男性中，高BMI与嗅觉功能改变相关；而在女性中，内脏脂肪被确认为与嗅觉功能障碍相关的主要因素。有趣的是，尽管BMI增加通常与嗅觉功能障碍相关，但多项研究也报告了对食物相关气味增强的敏感性和更低的检测阈值。高BMI的饱腹个体对食物相关气味表现出更高的嗅觉辨别力，肥胖个体对巧克力等甜热量气味表现出增加的敏感性和偏好。这种在整体嗅觉功能降低的情况下对食物气味增加的敏感性和偏好，可能促进食物驱动的摄食行为增强和对可口饮食的更强偏好。此外，减重手术与嗅觉功能改善相关，无论糖尿病状态如何，表明代谢干预可以恢复嗅觉改变。
虽然通常不被视为糖尿病相关并发症，但嗅觉改变在2型糖尿病中已有文献记载。例如，有并发症的糖尿病患者表现出更高的嗅觉减退和嗅觉丧失发生率。然而，也有对比结果报告糖尿病患者嗅觉能力无显著差异，这可能与该研究样本量较小有关。近期研究表明，代谢损害（即内脏脂肪和胰岛素抵抗）而非仅BMI与食物气味敏感性降低相关，胰岛素抵抗与嗅觉功能呈负相关且不受BMI影响，强调了未来研究需要考虑这些变量。
除嗅觉表现变化外，人类神经影像学研究揭示了肥胖个体与非肥胖个体之间嗅球（Olfactory Bulb, OB)体积的差异。功能上，杏仁核（连接嗅觉、情感和奖赏回路的关键枢纽）的激活在遗传性和非遗传性肥胖中均增加，并可预测食物摄入量，表明其在摄食感觉调控中的关键作用。
影响嗅觉处理和代谢性疾病的遗传变异：嗅觉受体基因和嗅觉转导通路基因中的遗传变异已与肥胖症、摄食行为和气味敏感性相关联。中国北方汉族参与者的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS)显示，嗅觉受体家族4亚家族D成员1基因（OR4D1）和嗅觉受体家族52亚家族K成员1基因（OR52K1）的加权遗传评分与肥胖正相关，而嗅觉受体家族2亚家族L成员8基因（OR2L8）的加权遗传评分与肥胖负相关。此外，英国生物银行的GWAS报告饮食习惯与特定遗传位点相关。在最强关联位点中，数个区域包含嗅觉受体基因。虽然与整体饮食模式相关的位点未富集嗅觉受体基因，但当检查特定食物时，数个食物显示出明确关联。例如，嗅觉受体家族6亚家族B成员1基因（OR6B1；SNP：rs10249294）与每日新鲜水果食用量呈非常强的关联。人类嗅觉受体家族7亚家族D成员4基因（OR7D4）的数个变异体已与饮食行为改变和嗅觉感知变化相关。一种变异体（SNP：rs2878329）与较低肥胖度、减少饥饿感和降低认知性饮食克制相关。此外，改变受体功能的两个非同义变异体（rs61729907, R88W；rs5020278, T133M）与较高内脏脂肪组织面积和对雄烯酮（一种存在于公猪肉中的睾酮衍生气味剂）的敏感性降低相关。携带任一变异的杂合子（RT/WM）或纯合子（WM/WM）个体比OR7D4功能型（RT/RT）纯合子个体感知雄烯酮的强度更低、不愉快感更轻，支持嗅觉受体中的遗传变异可能将嗅觉感知与摄食行为和肥胖联系起来的观点。此外，钾电压门控通道亚家族A成员3基因（KCNA3，又称Kv1.3；rs2821557）中的特定多态性（一种胰岛素敏感性电压门控钾通道变异体）与增强的嗅觉、抵抗饮食诱导性肥胖（Diet-Induced Obesity, DIO)和保护免受年龄相关嗅觉衰退相关，特别是在主要等位基因T变异体的纯合子个体中。总体而言，虽然需要进一步研究以确定肥胖相关嗅觉受体变异体是否与嗅觉功能障碍一致相关，但证据表明嗅觉受体基因的遗传变异可能不仅影响嗅觉能力，还调节饮食选择，潜在影响肥胖症的发生。
鼻腔微生物群的作用：鼻腔宿主着对黏膜健康和免疫功能至关重要的独特微生物群，其直接受生活方式因素、性别和营养状态影响。微生物群变化与嗅觉表现相关，较高多样性与功能降低相关。值得注意的是，肥胖女性表现出增加的鼻腔微生物群多样性，提示其在嗅觉表现改变和代谢性疾病中的潜在作用。然而，需要进一步研究以阐明微生物群如何促进肥胖症和2型糖尿病中的嗅觉功能障碍。
**解码肥胖症和2型糖尿病中的嗅觉改变：来自啮齿类模型的证据**
人类研究提供有价值的关联性观察，而啮齿类模型鉴于嗅觉系统在哺乳动物中的保守性，是研究肥胖症和2型糖尿病中代谢和嗅觉变化以进一步阐明因果关系的关键。
饮食诱导性肥胖模型中的嗅觉改变：多项研究报告了DIO模型中的嗅觉功能障碍，长期高脂饮食（High-Fat Diet, HFD)暴露损害气味辨别、检测和记忆形成，即使在HFD撤除后仍持续。DIO降低气味敏感性和记忆，但其对气味辨别的不一致效应表明嗅觉功能存在更复杂的调控，可能受气味选择、方法论和饮食组成影响。DIO小鼠表现出对不熟悉不同气味剂（如花提取物或化学气味剂）的辨别受损，但对饮食相关气味或不熟悉社会气味无此现象，提示肥胖中的嗅觉损害可能不延伸至环境中经常遇到的熟悉气味。
此外，饮食组成也可能影响嗅觉改变。例如，西式饮食（高脂肪和高糖）和果糖富集饮食损害气味学习、检测和辨别。然而，高度加工饮食无论宏量营养素组成如何均损害嗅觉功能，提示除饮食组成或能量含量外的其他因素塑造DIO小鼠模型中的肥胖相关嗅觉缺陷，需要进一步的模型优化。
2型糖尿病和肥胖遗传模型中的嗅觉改变：除饮食干预外，遗传模型可用于研究肥胖症和2型糖尿病对嗅觉功能障碍的贡献。例如，在肥胖易感斯普拉格-道利大鼠中，遗传倾向结合西式饮食降低了胰岛素介导的食物寻求、气味检测和嗅觉学习。此外，瘦素（Leptin）产生缺陷（ob/ob小鼠）或瘦素受体功能缺陷（db/db小鼠、Zucker fa/fa大鼠）的啮齿类动物尽管肥胖，但表现出增加的嗅觉敏感性。瘦素给药可降低ob/ob小鼠的食物气味检测，证实瘦素在嗅觉中的调控作用，并表明肥胖本身并非这些肥胖遗传模型中嗅觉功能障碍的主要驱动因素。
Goto-Kakizaki大鼠（一种2型糖尿病的多基因瘦自发模型）进一步区分了胰岛素抵抗与过度肥胖的影响。尽管缺乏肥胖，这些大鼠存在气味检测和记忆缺陷，但气味辨别完整，指向胰岛素抵抗作为嗅觉损害的潜在驱动因素。支持这一点的是，虽然一些研究将嗅觉变化与增加的肥胖和升高的血清瘦素和胰岛素水平相关联，但其他研究挑战这一观点，表明嗅觉缺陷可在无肥胖的情况下出现。
遗传小鼠模型进一步阐明了嗅觉与肥胖之间的联系。例如，MC4R敲除小鼠（一种缺乏参与饱足感受体的肥胖遗传模型）表现出气味辨别受损，无法区分两种不同气味，进一步强调肥胖与嗅觉功能障碍的关联。相反，Kv1.3全身敲除导致即使在HFD喂养下仍增强的气味辨别。这些"超级嗅觉者"小鼠抵抗DIO，进一步突出增强的嗅觉功能可能发挥保护性代谢效应。相反，一些研究发现嗅觉功能与肥胖之间存在反向联系。例如，主嗅上皮（Main Olfactory Epithelium, MOE)中嗅觉感觉神经元（Olfactory Sensory Neurons, OSNs)的IGF-1信号传导破坏导致增强的嗅觉功能，但增加了肥胖和胰岛素抵抗。此外，MOE中OSNs的消融导致嗅觉减退，保护小鼠免受DIO并增加能量消耗。这些啮齿类研究共同强调代谢与嗅觉之间复杂的双向关系，提出嗅觉功能障碍是肥胖的原因还是后果的问题。值得注意的是，增强的嗅觉敏感性可能产生相反的代谢结果，这可能源于嗅觉损害的严重程度（即诱导的嗅觉减退程度）和靶向缺失的解剖特异性（即MOE特异性）。未来研究应考虑这些变量以阐明嗅觉在能量平衡和肥胖中的作用。
这些发现表明嗅觉损害既可由代谢变化导致，也可影响代谢结果，突出啮齿类模型中这一关系的双向性。重要的是，虽然遗传啮齿类研究提供因果洞察，但人类证据主要是关联性的，强调需要转化研究以阐明人类中的因果关系。
**啮齿类肥胖和糖尿病中嗅觉功能障碍的机制洞察**
MOE的破坏：使用遗传和DIO模型的研究已识别MOE中的多种分子变化，这些变化可能促进2型糖尿病和肥胖中的嗅觉功能障碍。
OSNs的解剖学：OSNs的纤毛含有嗅觉受体并介导气味剂检测，可能对代谢功能障碍特别脆弱，因为纤毛信号基因中的突变已与肥胖的发生相关，且HFD减少脑中神经元的纤毛数量和长度。西式饮食的消费已显示缩短MOE中纤毛的长度。HFD消费降低小鼠OSNs中嗅觉受体和Gαolf蛋白（参与嗅觉信号转导的关键蛋白）的表达。值得注意的是，HFD喂养的Kv1.3敲除小鼠不显示这些嗅觉受体表达的变化，可能因为更高的基线嗅觉受体表达和增加的纤毛丰度。由于其在MOE中的暴露位置，OSNs的纤毛可能容易受到全身代谢紊乱的影响。结构损伤或嗅觉受体表达受损可能显著破坏嗅觉感知，促成肥胖和2型糖尿病中观察到的嗅觉缺陷。
MOE稳态：MOE是一个高度动态的结构，不断暴露于外部环境并经历持续再生。成熟OSNs在MOE中的寿命已被广泛讨论；虽然共识是平均寿命为30天，但据报道某些OSNs可存活长达6个月甚至一年。MOE再生依赖于两个干细胞库，其来源取决于再生是由于稳态更新还是组织修复。
高能量饮食改变MOE再生，影响OSNs的正常凋亡和增殖。然而，饮食干预对MOE稳态的影响在不同研究中仍不一致。果糖富集饮食减少凋亡并增加成熟OSNs数量，而HFDs常导致OSN丢失而不改变MOE厚度和减少向OB的投射。然而，一些研究也报告HFDs对OSN数量无显著变化。HFD消费还增加MOE凋亡和增殖，提示加速再生。HFD消费还增加MOE的促炎反应，具有更高的小胶质细胞和巨噬细胞存在。
在啮齿类中，MOE分为多个区域，每个区域以表达特定嗅觉受体亚群的OSNs为特征。MOE再生不均匀；虽然腹侧区域更具增殖性，但背侧区域显示更高的OSNs存活率。背侧区域也对生理挑战（如运动或能量限制）更敏感，通过增加祖细胞增殖但减少成熟OSNs数量来改变MOE细胞动力学，可能由于OSN凋亡增加。有趣的是，高能量饮食引发的区域特异性改变也有报道，不同OSNs亚群有不同结果，可能由于这些研究中使用的可变实验条件。这些发现提示肥胖和胰岛素抵抗选择性影响不同的OSNs亚群。肥胖的遗传模型进一步突出饮食的作用。MC4R敲除小鼠不显示OSN丢失，提示DIO模型中的OSN退化源于高脂肪消费而非脂肪增加。除OSN数量外，饮食干预可改变嗅觉信号基因表达。此外，虽然发现不一致，人类研究表明肥胖可能改变鼻腔气流，潜在影响嗅觉处理最早阶段的气味剂获取。总体而言，证据表明MOE稳态对饮食影响高度敏感。这些变化因区域和OSN亚型而异，可能构成肥胖和2型糖尿病中观察到的嗅觉损害的基础，对代谢调节和行为有影响。
激素：MOE表达多种激素的受体，将能量平衡与嗅觉联系起来。HFD消费已被显示降低肥胖易感大鼠中的胰岛素受体表达而不影响瘦素受体。两种激素均增加自发性OSN兴奋性但减少气味剂诱导的活动，可能降低信噪比并损害嗅觉敏感性。禁食中瘦素和胰岛素水平降低，这可解释禁食小鼠中改善的嗅觉阈值。胰岛素还通过调节凋亡和增加OSN存活来调控MOE稳态。在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型中，胰岛素缺乏减少嗅觉检测、增加凋亡并减少成熟OSNs数量，鼻内胰岛素给药可逆转这些效应。相反，IGF-1受体的丢失增加未成熟OSNs的增殖，改善嗅觉。总体而言，虽然肥胖改变MOE中的激素敏感性，但需要进一步研究以阐明OSN稳态的破坏是否直接驱动肥胖的发展或持续。
转运蛋白和脂肪酸感知：MOE表达跨各种细胞类型（如OSNs）转运代谢产物的蛋白质，包括葡萄糖转运蛋白（Glucose Transporters, GLUTs)和单羧酸转运蛋白（Monocarboxylate Transporters, MCTs)。虽然OSNs主要表达GLUT1，但在肥胖易感大鼠的MOE中观察到MCT1、GLUT3和GLUT4的表达降低。此外，OSNs的一个亚群表达脂肪酸受体CD36，将嗅觉与脂肪检测联系起来。然而，这些转运蛋白和受体及其在肥胖和2型糖尿病中的改变对嗅觉和代谢的影响仍不清楚。
**肥胖和2型糖尿病中的嗅球改变**
OB是嗅觉系统中的第一个中继站，在将感觉信号传递至更高脑区之前对其进行精细调节。在肥胖背景下，这一精细调节的结构经历显著变化，可能影响嗅觉感知。
OB解剖学：肥胖影响人类和啮齿类的OB解剖学，包括OB体积减小和HFD暴露后OSN投射减少。然而，尚不清楚这种改变是OSN丢失还是长程轴突投射受损的结果。此外，异丙基惕各酸酯诱导的激活（M72受体的配体）在HFD喂养小鼠OB特定区域发生改变，外侧M72小球中细胞活性降低，内侧M72小球周围细胞计数减少。这种特异性也适用于OB中间神经元群体，其对气味处理至关重要。HFD消费选择性减少小白蛋白表达中间神经元的数量，同时保留钙结合蛋白表达中间神经元和双皮质素表达未成熟神经元（成年神经发生的标志），提示神经发生本身可能保持完整，而特定神经元亚型对HFD相关变化更易感。此外，OB中已鉴定出升高的促炎标志物水平，可能促成嗅觉处理中的结构和功能改变。
激素：此处考虑参与OB代谢调节的特定激素。食物剥夺期间，升高的激素如促食欲的胃来源激素饥饿素（Ghrelin）增加OB活性，从而增加对食物相关气味的敏感性。有趣的是，OB中饥饿素受体的缺失不仅导致小鼠嗅觉敏感性降低，还改变摄食行为、身体组成和葡萄糖稳态，将OB中的饥饿素敏感神经元与嗅觉和能量平衡联系起来。在DIO中，降低的饥饿素水平和受损的向OB转运与降低的嗅觉敏感性和气味诱发脑活动相关。
胰岛素是OB活性的关键调节因子，响应食物感知和餐后血糖升高而释放。这由其快速跨血脑屏障转运和OB中高密度和高亲和力的胰岛素受体强调。在啮齿类中，胰岛素已被显示降低嗅觉表现。电生理学研究揭示，急性胰岛素暴露增加僧帽细胞（Mitral Cells, MCs)放电率，而慢性暴露抑制活性。在DIO中，胰岛素抵抗损害胰岛素对MCs的这种调节，且因胰岛素跨血脑屏障转运减少而进一步加剧。OB在能量稳态中的作用进一步通过胰岛素敏感性钾通道Kv1.3的研究得以突出，研究表明OB中的Kv1.3功能对保护瘦小鼠免受DIO是必需的，阻断Kv1.3功能通过改变肥胖小鼠的摄食行为减少体重。
胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1, GLP-1)在营养物质摄入后从小肠释放，其在肥胖和糖尿病中的释放不一致地改变。GLP-1通过增加MC兴奋性增强嗅觉敏感性。有趣的是，前胰高血糖素原（GLP-1前体）在OB中间神经元中表达，提示GLP-1在OB局部释放。GLP-1类似物如艾塞那肽已被显示改善DIO啮齿类的嗅觉表现，并在食物感知期间增强头期胰岛素释放，依赖于OB中的GLP-1受体，进一步将GLP-1在摄食行为中的作用与其在嗅觉系统中的功能联系起来。GLP-1类似物鼻内或腹腔给药时靶向OB的潜力，提示嗅觉途径是肥胖和2型糖尿病中有前景的治疗途径。
瘦素从脂肪细胞按比例于体脂量释放，抑制MC活性，减少食物气味探索，如瘦素缺乏小鼠中观察到的增加嗅觉被瘦素给药正常化。虽然DIO增加循环瘦素水平，但也诱导瘦素抵抗，即对升高的瘦素水平敏感性降低的状态。OB是否同样遭受这种抵抗，以及其是否可能影响嗅觉表现，仍有待充分阐明。
葡萄糖感知：嗅觉处理是一个高能量过程，依赖于OB中特别容易透过血脑屏障的葡萄糖转运。OB中的MCs能够感知葡萄糖，表现出葡萄糖感知细胞的几个关键特征，包括多种GLUTs的表达，且MC活性可被升高的葡萄糖水平调节。有趣的是，虽然DIO和2型糖尿病中脑葡萄糖摄取受损，但HFD暴露的DIO小鼠显示OB中葡萄糖代谢增加，进一步说明葡萄糖代谢、嗅觉和肥胖之间的复杂关系。
脂肪酸感知：除葡萄糖外，OB中的僧帽细胞和簇细胞（Mitral and Tufted Cells, MTCs)也感知脂肪酸，在气味剂检测期间同步其活动，潜在增强嗅觉精确性。值得注意的是，OB具有高水平的GPR40，非酯化脂肪酸（Non-Esterified Fatty Acids, NEFAs)的G蛋白偶联受体。配体结合后，GPR40激活触发钙内流，可能调节MTC兴奋性，从而影响气味处理。
**代谢功能障碍对嗅觉通路和下游靶点的影响**
肥胖和2型糖尿病不仅与MOE和OB的变化相关，还与梨状皮层（Piriform Cortex)的广泛变化相关。值得注意的是，人类研究表明梨状皮层中的活动与想象气味的能力相关，而后者与摄食行为相关，并间接预测BMI和体脂百分比的变化，从而将梨状皮层功能与肥胖的发生联系起来。啮齿类研究进一步证明梨状皮层整合代谢信号以调节嗅觉功能和能量平衡。该区域浅层锥体神经元表达胰岛素敏感性钾通道Kv1.3，其活性在高葡萄糖条件下被胰岛素调节，损害瘦大鼠的嗅觉辨别。Kv1.3的丢失增强梨状皮层浅层锥体神经元的活性，改善嗅觉表现并改变摄食行为。梨状皮层中Kv1.3的条件性敲除减少体重并增加禁食后的食物摄入，进一步强调嗅觉通路中Kv1.3信号传导作为全身代谢关键介导者的作用。有趣的是，DIO小鼠中的一项研究报告与瘦对照小鼠相比，神经元激活、神经发生或梨状皮层大小无显著差异。虽然一些研究发现肥胖中梨状皮层无主要结构变化，但GLP-1受体激动剂治疗已被显示逆转糖尿病大鼠模型中的细胞应激，提示治疗潜力。
**嗅觉在啮齿类代谢调控中的新兴作用**
嗅觉系统不仅仅是一种感觉模态，而是主动调控全身代谢，突出嗅觉与代谢控制之间的双向关系。此处主要基于啮齿类研究讨论嗅觉对全身代谢的调控。
**能量和葡萄糖稳态的感觉调控**
食物感觉线索调节对维持能量和葡萄糖稳态至关重要的下丘脑神经元。数个下丘脑神经群体，包括弓状核（Arcuate Nucleus, ARC)中促食欲的刺鼠相关肽（Agouti-Related Peptide, AgRP)表达神经元和抑食欲的阿片促黑皮质素原（Pro-Opiomelanocortin, POMC)表达神经元，响应食物相关感觉线索（即视觉、嗅觉和习得性预测信号）调节其活性，嗅觉线索足以调节AgRP和POMC神经元的活性。这种感觉驱动的下丘脑神经活动调节与餐后反应一致，提示下丘脑动态整合感觉和代谢信号以适应性调节摄食行为的协调和预测性调节机制。近期研究表明，食物气味引发广泛脑激活，超出嗅觉皮层和下丘脑。值得注意的是，食物气味激活内侧隔核的谷氨酸能神经元，刺激OB向该区域的投射抑制瘦但非DIO小鼠的摄食，提示肥胖破坏嗅觉对摄食行为和全身代谢的调节。进一步支持肥胖与破坏的感觉调节之间的联系，对感觉食物线索的AgRP神经元活性抑制反应在DIO小鼠中明显减弱，减重后部分恢复。这种破坏是由于嗅觉过程改变、嗅觉-代谢回路内信号受损，还是下游神经群体的内在变化，仍有待阐明。
重要的是，食物感觉线索在消费前触发多种外周代谢反应，例如肝脏mTOR激活、棕色脂肪组织产热和脂质代谢变化，为营养摄入做准备。然而，视觉或嗅觉在此调节中的选择性作用需要进一步阐明。DIO影响这些嗅觉诱导的代谢反应，损害对食物气味的脂质代谢反应。然而，间歇性禁食下的重复食物气味暴露改善DIO小鼠的葡萄糖代谢，表明感觉调节在管理肥胖中具有潜在治疗应用。食物的感觉感知还触发快速胰岛素分泌，即头期胰岛素释放。多感官食物线索（如结合的嗅觉、味觉和视觉信号）在瘦个体中强力诱导头期胰岛素释放，但在人类和啮齿类的肥胖研究中受损。Montaner等进一步证明瘦小鼠OB中GLP-1受体激活增加头期胰岛素释放，但这一机制在DIO小鼠中受损，强调感觉输入在摄食行为中的重要性及其在肥胖管理中的潜在作用。靶向这些破坏的通路可能为代谢性疾病的治疗干预提供新颖策略。
**摄食行为的感觉调控**
在啮齿类中，对食物相关气味的嗅觉感知可以增加或不影响随后的摄食行为，结果因气味类型、代谢状态和实验设计而异。有趣的是，近期研究表明长时间暴露于食物气味减少摄食。非食物相关气味（如厌恶的捕食者气味）的暴露以性别特异性表型影响DIO和全身代谢。这些发现共同强调嗅觉在塑造摄食行为和能量平衡中的强大且情境依赖的作用，这在肥胖中可能受到破坏。
摄食行为的感觉调控也在人类中进行了探索，结果同样混杂且有时矛盾。虽然多项研究报告气味暴露后食物消费增加，但其他研究发现食物摄入量无显著变化；少数研究甚至报告食物消费减少。关于气味对肥胖个体食物摄入量影响的证据有限且不一致。除对食物消费的影响外，气味暴露已被显示影响非肥胖和肥胖个体的食物偏好和食欲。关键的是，人类研究表明，通过将营养直接输送到胃来绕过摄食的头部阶段并不能完全抑制食欲，而重新引入感觉刺激（通过在肠内喂养期间允许个体咀嚼食物但不吞咽）显著增强饱腹感。这强烈提示仅后摄入营养感知不足以产生饱足感，感觉线索（特别是与味觉和嗅觉相关的）在调节人类食欲和饱足感中发挥重要作用。
**基于嗅觉系统的治疗**
肥胖和2型糖尿病中观察到的嗅觉功能障碍除损害生活质量外，可能促进疾病进展。因此，恢复嗅觉功能可提供双重益处，改善代谢结果和感觉表现。此外，嗅觉减退也随年龄发生，并作为神经退行性疾病和精神疾病的早期标志，拓宽了治疗意义。过去十年中，各种治疗策略已被探索以改善嗅觉功能障碍。在这些治疗策略中，鼻内药物递送已成为靶向嗅觉结构的有前景的非侵入性方法，涉及激素和代谢信号。然而，鼻内给药的化合物也可能到达其他脑区或外周组织，可能导致额外的生理效应。
鼻内胰岛素：虽然系统性胰岛素抵抗与人和啮齿类模型中降低的嗅觉功能相关，且脑室内胰岛素给药急性降低禁食大鼠的嗅觉检测，但近期证据指向鼻内胰岛素作为改善人类嗅觉功能的潜在治疗方法。鼻内胰岛素给药以剂量依赖性方式增强嗅觉表现。健康个体中的发现变异较大，一项研究报告嗅觉-视觉整合区域激活增加，另一项观察到对非食物气味敏感性降低。然而，需要进一步研究以确定最佳胰岛素剂量、持续时间和给药方法。虽然啮齿类研究强烈支持胰岛素在嗅觉系统内的主动作用，但需要额外研究以更好界定其在嗅觉系统与其他脑区相比的特定贡献。
其他药物治疗：除胰岛素外，其他药物也被研究其对嗅觉功能的潜在影响。二甲双胍减少糖尿病个体的嗅觉功能障碍，GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽和艾塞那肽改善肥胖合并2型糖尿病个体的气味识别。卡洛芬（一种非竞争性离子通道拮抗剂）也被报告增强嗅觉功能。啮齿类研究为药物干预提供了额外洞察。在Goto-Kakizaki大鼠中，利格列汀（一种二肽基肽酶-4抑制剂）未能改善嗅觉缺陷。
替代治疗：除药物干预外，替代治疗也被研究用于改善人类嗅觉功能的可能，包括改善气味辨别的嗅觉训练和高压氧治疗。新兴证据还表明，体力活动可能通过改善气味阈值、识别和强度来改善嗅觉功能。类似发现在HFD喂养的青春期小鼠中观察到，其中暴露于结合社会刺激、体育锻炼和感觉训练的丰富环境恢复正常气味敏感性和嗅觉记忆。相反，在人类中，初步数据显示用硅胶塞降低嗅觉敏感性改善胰岛素敏感性、减少甜偏好并促进年轻个体减重。这些发现共同表明，几种旨在增强嗅觉的方法可能也改善肥胖和2型糖尿病中的代谢；然而，需要进一步研究以阐明涉及机制和这些干预的有益长期效应。此外，这些代谢益处是否由改善的嗅觉功能直接介导，还是间接通过行为改变介导，仍不确定。嗅觉恢复可能影响食物选择和饮食习惯，或其他可能促成改善代谢结果的生活方式因素，强调未来研究需要阐明潜在机制。
**肥胖症和2型糖尿病中的嗅觉功能障碍：原因、后果或两者兼具？**
近期研究挑战嗅觉功能障碍在肥胖和2型糖尿病中仅是次要效应的观点，转而指向双向关系，即嗅觉功能障碍似乎是代谢疾病的后果和贡献者。临床和临床前工作一致将肥胖和糖尿病与改变的嗅觉联系起来，啮齿类研究表明嗅觉系统的靶向操作可以影响全身代谢和致肥胖反应。这些发现将嗅觉系统定位为能量和葡萄糖稳态的主动调节者，但其时间动态和潜在机制仍不清楚。展望未来，揭示肥胖和2型糖尿病中嗅觉功能障碍的精确机制，可能允许开发创新的基于嗅觉的肥胖和代谢性疾病干预措施。
