YTHDC1通过m6A介导的TERT稳定作用促进卵巢癌中的衰老逃避

《Cell Death & Disease》：YTHDC1 drives senescence evasion in ovarian cancer through m6A-mediated TERT stabilization

　　

摘要

N6-甲基腺苷（m6A）是体内最丰富的RNA修饰类型，也是基因表达的关键调节因子，然而其在决定细胞命运（如衰老）中的作用仍很大程度上未被探索。在本研究中，我们发现核内m6A识别蛋白YTHDC1是卵巢癌中端粒稳态和衰老逃逸的关键调控因子。YTHDC1在晚期肿瘤中的表达显著升高，并与患者较差的生存率相关。功能研究表明，YTHDC1的缺失会引发强烈的细胞增殖停滞并导致典型的衰老表型。机制分析表明，YTHDC1直接识别经过m6A修饰的TERT转录本，从而稳定端粒酶mRNA并维持端粒稳态；YTHDC1的敲低会导致端粒酶功能障碍并加速端粒缩短。通过基因手段恢复TERT表达可有效逆转由YTHDC1缺失引起的细胞增殖缺陷和衰老表型。值得注意的是，YTHDC1缺乏的衰老细胞对衰老杀伤剂ABT-263的敏感性增强。综上所述，这些发现揭示了一个先前未被认识的表观转录组-端粒酶轴，该轴调控着细胞衰老的逃逸过程，确立了YTHDC1作为连接RNA修饰、端粒维持、细胞衰老和肿瘤进展的核心节点的地位。

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