《Journal of Physiology》：Multiscale mechanistic modelling of heterogeneity in cardiac sub-cellular calcium handling accounting for variable t-system density
编辑推荐：
研究人员开发了一个计算高效的模型，用于再现广泛的、空间依赖的亚细胞钙处理现象。该模型追踪钙释放单元（calcium release units, CRUs）不同状态的群体占据情况，其激活速率捕捉了钙火花（calcium sparks）启动的不同机制（触发性、自
研究人员开发了一个计算高效的模型，用于再现广泛的、空间依赖的亚细胞钙处理现象。该模型追踪钙释放单元（calcium release units, CRUs）不同状态的群体占据情况，其激活速率捕捉了钙火花（calcium sparks）启动的不同机制（触发性、自发性和空间募集性）。模型被设计为一个独立模块，可整合到现有的细胞模型中，并能够模拟可变的横小管（transverse and axial tubule system, t-system）密度。研究人员在三个已建立的细胞模型中展示了该框架能够捕捉正常和异常的起搏动态，包括缺乏健壮t系统的细胞中的向心性钙波（centripetal calcium waves）、钙瞬变交替（calcium transient alternans）的多种机制、延迟触发性钙火花（delayed triggered calcium sparks）以及自发性钙释放（spontaneous calcium release）介导的早期和晚期后除极（early and delayed after depolarisations）。该模型在保持足够计算效率以进行大规模组织模拟的同时，实现了这些目标，适用于机制性和临床应用。
心肌细胞内的钙处理（calcium handling）是细胞信号传导诸多关键过程的基础。其主要功能是兴奋-收缩耦联（excitation-contraction coupling, EC coupling），为电兴奋与细胞收缩提供联系，从而实现有序的心跳节律（Bers, 2002; Stern et al., 1999）。这一过程的基础是钙诱导钙释放（calcium-induced-calcium-release, CICR），即在动作电位（action potential, AP）期间通过L型钙通道（L-type calcium channels, LTCCs）的钙离子内流，触发了位于肌浆网（sarcoplasmic reticulum, SR）膜上的2型兰尼碱受体（type-2 ryanodine receptors, RyR2s）的开放，从而引起大量储存在SR内的钙离子释放到细胞内空间。胞内钙浓度的升高启动了一系列过程，最终导致心肌细胞的收缩。
心肌细胞含有空间异质性结构，以促进CICR在整个细胞体积内均匀发生，从而实现全细胞同步收缩。横小管系统（transverse and axial tubule system, t-system）由表面膜内陷构成，深入细胞内部，确保AP和LTCC触发信号能够传递到整个细胞体积（Dibb et al., 2022; Ferrantini et al., 2013; Setterberg et al., 2021）。健康的心室肌细胞含有致密且健壮的t系统，以确保最佳的细胞和组织收缩功能。然而，小型哺乳动物的心房肌细胞大多缺乏t系统，即使大型哺乳动物的心房肌细胞含有t系统，其密度也低于心室肌细胞且变异性更大（Dibb et al., 2009; Richards et al., 2011）。t系统结构的重塑，包括轴向化（axialization，从主要横向小管向主要纵向小管的转变）和去小管化（detubulation，t系统的减少或几乎完全丧失），与多种心脏疾病中CICR同步性丧失和收缩性能下降的机制有关（Dibb et al., 2022; Louch et al., 2004）。
亚细胞钙处理的空间特性对于多种心律失常（arrhythmia）机制也至关重要。自发性钙释放事件，包括钙火花和钙波，本质上是空间现象，并可导致早期和晚期后除极（early and delayed after depolarisations, EADs和DADs），从而为心律失常提供触发因素和基质（Eisner et al., 2009; Liu et al., 2015; Shiferaw et al., 2018）。钙瞬变交替，即钙瞬变幅度在每次搏动间规律或不规律地交替，可导致细胞收缩缩短，并可能通过引入动作电位时程的空间异质性而促进波折（wavebreak）和折返（re-entry）的形成，进而引发心律失常（Aistrup et al., 2009; Clusin, 2007; Kanaporis et al., 2023; Mora et al., 2019）。近期的建模研究强调了钙处理空间特性在钙瞬变交替机制中的重要作用（Alvarez-Lacalle et al., 2015; Holmes et al., 2022）。因此，细胞内钙处理系统是心脏功能的重要组成部分，与收缩性能和心律失常均相关；详细阐明其潜在机制对于制定更好的诊断和治疗策略以管理多种心脏疾病至关重要。
这带来了重大的研究挑战，不仅因为心脏功能障碍表现形式多样，还在于理解这些（亚）微米尺度的过程如何最终导致整个器官的功能障碍（Colman et al., 2022; Eisner et al., 2009; Xie et al., 2010）。目前，通过实验方法同时研究亚细胞和全心功能是不可能的，并且在不同尺度间整合概念和机制远非易事。近期的实验方法正在帮助缩小这一差距，例如，在组织切片中同时对多个肌细胞进行亚细胞成像（Borile et al., 2021; Kazakova et al., 2025; Pitoulis et al., 2020; Wang et al., 2015）。尽管这些方法具有转化前景，但在空间尺度上仍远不及全心。
计算模型提供了一种强大的互补方法，能够在单细胞和全器官尺度的模拟中对不同的生理过程进行可控且清晰的剖析（Colman et al., 2022; Heijman et al., 2021; Niederer et al., 2019; Roney et al., 2018）。然而，传统的非空间“公共池（common pool）”细胞电生理学模型，虽适用于组织尺度模拟，却无法捕捉依赖于空间钙处理的重要特征和过程。详细的空间三维钙处理模型为捕捉健康与疾病状态下这些重要的空间特征提供了强有力的工具（Colman et al., 2017; Nivala et al., 2012; Restrepo et al., 2008; Shiferaw et al., 2017; Zhong & Karma, 2024），确实有助于揭示与正常EC耦联、钙瞬变交替以及自发性火花和波相关的钙火花启动和传播机制。然而，这些模型计算成本过高，无法应用于理解心律失常机制或临床聚焦的、基于影像的患者特异性建模所需的大规模组织模拟（Colman et al., 2022; Xie et al., 2010）。
近期的建模发展试图弥合这些尺度，包括本文作者（Colman, 2019; Shiferaw et al., 2018）和其他人（Campos et al., 2023; Liu et al., 2015）开发的独立方法。在我们最近的综述（Colman et al., 2022）中总结了这些现象学方法，它们大致可分为两类：“自发释放函数（spontaneous release functions）”（Colman, 2019），其中具有随机采样参数的解析波形能够建模自发性钙释放的统计和动态；以及“群体动力学（population dynamics）”方法（例如 Shiferaw et al., 2018），其中细胞由离散数量的CRUs组成，对应于钙火花的活性单元数量通过随机算法进行跟踪。自发释放函数方法非常适合可控地探索DADs同步化和自发性局灶性兴奋的机制，而群体动力学方法具有更广泛的适用性，可能还能模拟钙瞬变交替、EADs以及在没有健壮t系统细胞中的CICR。
在本研究中，研究人员提出了一种新颖的非空间、基于群体动力学的钙火花激活和募集模型，该模型捕捉了多种空间钙处理现象。一个基于机制的模型结构，其中群体被分离为与t系统耦合和未耦合的部分，使得在完全可变的t系统密度背景下，能够稳健地再现正常的CICR、频率依赖性、钙火花空间募集、自发性钙释放层级以及钙瞬变交替的多种机制。该模型以可移植性为首要设计动机，提供了直观的、生理驱动的控制参数，使其能够实现到具有显著不同钙处理系统公式和动态的细胞模型中。
