《Microbiological Research》：Bifidobacterium longum Alleviation of Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease: A Multi-omics Landscape of Microbiota and Metabolome Reconfiguration
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李娟|季静|马晓敏|徐竹彦|周蕾艳|关玉彤|凌晓萌|贾雪|奚波|赵敏中国山东省济南市山东大学齐鲁医学院公共卫生学院营养与食品卫生系，250012摘要肠道微生物组-宿主代谢轴在代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）的发病机制中起着关键作用。尽管益生菌Bifidobacteriu
李娟|季静|马晓敏|徐竹彦|周蕾艳|关玉彤|凌晓萌|贾雪|奚波|赵敏
中国山东省济南市山东大学齐鲁医学院公共卫生学院营养与食品卫生系，250012
摘要
肠道微生物组-宿主代谢轴在代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）的发病机制中起着关键作用。尽管益生菌Bifidobacterium longum（B. longum）在改善代谢紊乱方面显示出潜力，但其对MASLD中微生物组-代谢组相互作用的功能影响仍不明确。在此，我们使用高脂肪、高果糖（HFHF）饮食建立了MASLD小鼠模型，并在B. longum干预后进行了包括肝脏转录组学、肠道宏基因组学和血清代谢组学在内的综合多组学分析。B. longum补充剂有效减轻了MASLD中的全身代谢功能障碍、肝脏脂肪变性和肠道屏障损伤。这种改善是通过双重功能重组实现的：恢复肠道完整性和肝脏转录组的深刻重塑，其特征是CD14-TLR4-NF-κB信号通路中关键介质（包括Cd14和Runx1）的下调。这种功能重组伴随着肠道微生物群的重新配置，表现为有益菌群（如Parabacteroides distasonis、Muribaculum intestinale）的增加以及机会性病原菌（如Ruminococcus gnavus、Clostridioides difficile）的抑制。此外，这些微生物变化与血清代谢组的重新配置密切相关，表现为保护性色氨酸衍生物（如吲哚-3-丙酸）的富集和有害物质（如17α-甲基睾酮、7-HDoHE）的减少。总体而言，我们的结果表明B. longum通过调节肠道微生物组和宿主血清代谢组来缓解MASLD，支持其作为管理代谢健康的益生菌候选物的潜力。
引言
代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）以肝脏脂肪变性和炎症为特征，影响全球约25%–30%的人口（Eslam等人，2020年；Hsu和Loomba，2024年）。MASLD向代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化和肝细胞癌的进展，加上其与心血管疾病和2型糖尿病的强烈关联，带来了巨大的社会经济负担（Muzurovi?等人，2021年）。尽管resmetirom已被批准用于MASH，且胰岛素增敏剂和PPAR激动剂等候选药物正在进行试验，但缺乏针对MASLD的特异性疗法以及对副作用的担忧凸显了迫切需要更安全的干预措施（Ferguson和Finck，2021年；Harrison等人，2024年）。因此，这些临床挑战突显了追求功能性创新干预措施的必要性，特别是通过益生菌补充剂来靶向调节肠道-肝脏轴。
肠道-肝脏轴是一个关键的双向通信网络，其中微生物成分和代谢物的相互转移调控着宿主的代谢和免疫稳态（Anand和Mande，2022年；Hsu和Schnabl，2023年；Pabst等人，2023年）。在MASLD中，肠道菌群失调会破坏肠道屏障的完整性，促进病原菌向肝脏的转移，引发慢性炎症和胰岛素抵抗（Aron-Wisnewsky等人，2020年；Hsu和Schnabl，2023年；Lang和Schnabl，2020年；Tilg等人，2021年）。来自粪便微生物群移植和多组学研究的新兴证据强调了循环代谢物在连接肠道菌群失调与MASLD中的关键作用，突显了多组学整合作为设计靶向微生物组调节干预措施的关键框架（Fan和Pedersen，2021年；Leung等人，2022年；Stols-Gon?alves等人，2023年）。
益生菌通过增强肠道完整性和恢复代谢稳态来缓解MASLD（Ashaolu和Fernández-Tomé，2021年；Yao等人，2021年）。作为重要的共生菌，Bifidobacterium longum（B. longum）具有多方面的代谢功能，这为其治疗潜力奠定了基础（Gavzy等人，2023年；Xiao等人，2025年）。从功能上讲，它利用由乙酸激酶和磷酸转乙酰酶调控的“Bifid shunt”途径产生乙酸，从而增强肠道屏障的完整性，并通过交叉喂养为产生丁酸的共生菌提供能量（Fukuda等人，2011年；Roussou等人，2025年；Xiao等人，2024年）。同时，B. longum》通过调节Th1/Th2/Treg平衡发挥广泛的抗炎作用（Xiao等人，2025年）。除了乙酸外，B. longum还将色氨酸转化为吲哚-3-乙酸，这是一种芳烃受体配体，可稳定肠道上皮并调节肠道-大脑轴的神经免疫信号（Laursen等人，2021年；Sinha等人，2024年；Xiao等人，2025年）。此外，其生理韧性和免疫调节能力还通过胆盐水解酶（BSH）活性、外多糖产生和专门的抗氧化系统（如NADH氧化酶和硫氧还蛋白还原酶）得到进一步增强（Schell等人，2002年；Xiao等人，2025年）。尽管这些生化特性已有充分记录，但这些途径如何在MASLD进展过程中协调以重新编程宿主肝脏转录图谱仍不清楚。
基于我们之前的临床观察，即B. longum丰度降低与儿童MASLD和不良心血管代谢结果相关，我们假设这种菌株在MASLD中可能具有保护作用（Ji等人，2024年）。然而，B. longum如何协调肠道微生物变化、代谢改变和肝脏反应的具体功能机制尚不明确，这阻碍了靶向微生物干预措施的发展。为了解决这一知识空白，我们使用包括肝脏转录组学、肠道宏基因组学和血清代谢组学在内的综合多组学方法，在饮食诱导的MASLD模型中研究了B. longum的调节作用。我们的目标是阐明B. longum补充剂与肠道微生物重组和宿主代谢重编程之间的功能关联。据我们所知，这项工作为B. longum在MASLD中的保护作用提供了新的功能基础，并强调了其作为靶向益生菌策略候选物的潜力。
章节片段
动物研究和实验方案
从北京Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.购买了5周大的C57BL/6小鼠（体重20.0 ± 2.0克）。这些小鼠在标准实验室条件下适应了一周，每天12小时光照/黑暗周期，环境温度为22 ± 2°C，相对湿度为55 ± 5%，并且可以自由获取食物和水。标准饲料（12%卡路里脂肪）来自北京Keao Xieli Feed Co., Ltd.。高脂肪
Bifidobacterium longum可改善MASLD中的全身代谢功能障碍、脂肪堆积和高血压
我们首先在通过17周高脂肪、高果糖（HFHF）饮食建立的代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）模型中评估了B. longum的全身疗效，这种饮食方案反映了人类西方饮食模式的慢性代谢压力（图1A）。每日口服B. longum显著减轻了HFHF引起的体重增加，其效果与阳性对照物二甲双胍相当。这种表型保护可能部分是由于
讨论
肠道微生物组-代谢组轴的破坏是MASLD的关键驱动因素，突显了靶向益生菌干预的潜在重要性。在本研究中，B. longum补充剂通过协调调节肠道-肝脏轴来减轻肝脏损伤并恢复全身稳态（图8）。这是通过增强肠道屏障、限制促炎介质的转移、血清代谢组重塑和肝脏转录组重编程实现的
结论
总之，B. longum补充剂减轻了小鼠中的饮食诱导的MASLD表型和全身代谢紊乱，同时改善了肠道屏障完整性和肝脏稳态的标志物。这些全身观察结果伴随着肠道微生物群和血清代谢谱的重新配置，反映了肠道-肝脏轴的功能稳定。总体而言，这些发现建立了宿主-微生物之间的强大功能关联
伦理批准
本研究中的所有实验方案均符合山东大学实验室动物护理和使用指南，并获得了山东大学预防医学伦理委员会的批准（编号LL20221113）。所有动物实验均符合ARRIVE指南。
缩写
ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸转氨酶；AUC，曲线下面积；BAT，棕色脂肪组织；BMD，骨矿物质密度；BMI，体质指数；B. longum，Bifidobacterium longum；BP，血压；CVD，心血管疾病；DBP，舒张压；DEGs，差异表达基因；DNL，从头脂肪生成；DSS，硫酸葡聚糖；eWAT，附睾白色脂肪组织；EPA，二十碳五烯酸；ELISA，酶联免疫吸附测定；FMT，粪便
(de la Cuesta-Zuluaga等人，2017年；Li等人，2025年)
资助
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82373598、82304121）和山东省自然科学基金（项目编号ZR2023QH392）的支持。
奚波：写作 – 审稿与编辑，监督，资源，项目管理，概念化。贾雪：写作 – 审稿与编辑，研究。凌晓萌：写作 – 审稿与编辑，资源，方法学。关玉彤：写作 – 审稿与编辑，研究。赵敏：写作 – 审稿与编辑，监督，资源，项目管理，方法学，资金获取，数据管理，概念化。李娟：写作 – 审稿与编辑，原始草稿
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
