《Molecular Aspects of Medicine》：Unravelling the mystery of hypoxia-induced miRNAs in breast cancer: A molecular cross-talk driving tumour progression and therapy resistance
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纳姆尔塔·夏尔马（Namrta Sharma）| 瓦尔莎·亚达夫（Varsha Yadav）| 萨凯特·辛哈（Saket Sinha）| 拉克希米·库马里（Laxmi Kumari）| 安希卡·塞西（Anshika Sethi）| 萨普娜·马库斯（Sapna Marcus）| 马
纳姆尔塔·夏尔马（Namrta Sharma）| 瓦尔莎·亚达夫（Varsha Yadav）| 萨凯特·辛哈（Saket Sinha）| 拉克希米·库马里（Laxmi Kumari）| 安希卡·塞西（Anshika Sethi）| 萨普娜·马库斯（Sapna Marcus）| 马亨德拉·普拉塔普·辛格（Mahendra Pratap Singh）| 萨兰乔特·考尔（Sharanjot Kaur）| 尼基尔·加格（Nikhil Garg）| 阿基莱什·帕塔克（Akhilesh Pathak）| 巴拉昌达尔·韦林吉尔（Balachandar Vellingir）| 桑杰·库马尔（Sanjay Kumar）
印度全印度医学科学研究所（All India Institute of Medical Sciences, AIIMS）生物化学系
摘要
据估计，2020年乳腺癌（BC）的新病例约为230万例，死亡人数为67万例，使其成为全球最常见的癌症，并在癌症致死原因中排名第五。多项研究已经证实了乳腺癌与微小RNA（miRNAs）之间的关联。微小RNA是内源性非蛋白质编码的调控因子，能够调节基因表达并影响许多生理和病理细胞过程。此外，缺氧也是导致癌症的重要因素，它直接影响癌细胞的生物学行为和恶性特征，最终影响肿瘤细胞的存活。缺氧和缺氧诱导因子（HIFs）进一步调节微小RNA的表达，通过增强癌细胞的侵袭性、迁移性和血管内渗能力来促进侵袭和转移，从而启动转移过程。在转移的后续阶段，癌细胞会逃避免疫系统、穿透血管壁、进行代谢重编程，并与远端组织的肿瘤基质相互作用。缺氧通过微小RNA在转录后水平上扰乱癌症代谢，通过诱导GLUT1、SCD、lipidome等基因的表达来促进糖酵解和脂肪酸代谢。另一方面，缺氧还通过绕过免疫监视机制来调节免疫基因组的重编程，通过抑制CD-47、PD-L1标记物和T细胞激活来维持细胞存活和肿瘤进展。另一种称为I型和II型程序性细胞死亡的癌症过程也涉及由HIF-1α介导的复杂蛋白质机制。缺氧引起的药物耐药性通过改变药物转运蛋白的流量、药物靶点以及抑制凋亡途径来影响药物的治疗效果。在这篇综述中，我们重点探讨了缺氧驱动的微小RNA在乳腺癌诊断和预后中的临床意义。这些分子的治疗前景尚未得到充分开发，因此需要在该领域进行更多研究，以发现潜在的转化医学应用。
引言
乳腺癌（BC）每年影响超过230万人，是目前全球女性癌症相关死亡和残疾的主要原因。2022年，乳腺癌导致超过67万人死亡，且在95%的国家中发病率呈上升趋势。（世界卫生组织，2025年）
（GBD 2023乳腺癌协作组，2026年）。
乳腺癌是一种异质性肿瘤疾病，涉及遗传和环境因素。其发展过程包括肿瘤发生、进展、血管生成、侵袭和转移，最终导致大多数患者死亡。乳腺癌可分为家族性（遗传性）和散发性（非遗传性）两种类型。家族性乳腺癌占病例的15-25%，与多种基因突变相关，尤其是BRCA1/2基因，这些基因显著增加了患病风险。而散发性癌占所有病例的75-85%，主要由生活方式因素引起（Pal等人，2024年）。
乳腺癌包含多种细胞类型，这些细胞在肿瘤形态、分子特征、生物学行为和临床表现上存在差异。世界卫生组织根据组织学特征至少确定了18种不同的乳腺癌类型。此外，乳腺癌还根据激素受体（HR）——雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）进行分类。激素受体阳性乳腺癌（ER+/PR+, HER2+）对有效的内分泌治疗和靶向治疗反应良好，从而提高5年生存率。然而，三阴性乳腺癌（TNBC）缺乏这些受体，限制了治疗选择并降低了生存率（表1）。每种分子亚型都具有独特的临床和分子特征，包括从诊断到预后和治疗反应不同的基因组突变。
在癌症中，肿瘤组织中的氧气浓度通常高于周围正常组织，这促进了细胞的适应性和韧性。在正常乳腺组织中，氧分压高于60毫米汞柱，而在缺氧条件下则降至10毫米汞柱以下（Bigos等人，2024年）。在乳腺癌中，这种变化的氧气浓度会重塑HIFs和微小RNA的表达。此外，活性氧（ROS）的增加通过HIFs的诱导产生伪缺氧状态（Kozal和Krze?lak，2022年）。HIFs是异二聚体bHLH-PAS家族蛋白，由一个对氧气敏感的α亚单位（HIF-1α、HIF-2α或HIF-3α）和一个始终表达的对氧气不敏感的β亚单位组成（Yang等人，2015年）。HIF-2α在与缺氧反应元件（HREs）结合后，其转录活性会促进缺氧相关因子（HAF）的表达，从而在长期缺氧条件下通过泛素化降解HIF-1α亚单位（Ja?kiewicz等人，2022年）。HIF-1α和HIF-2α之间的转换受多种机制调控。在早期缺氧条件下，微小RNA水平的改变会上调HIF-1α的表达，同时HIF-2α和HIF-3α持续表达（Bigos等人，2024年）。然而，慢性缺氧会提高HIF-2α和HIF-3α的水平，同时保持相对较低的HIF-1α水平（Ghafouri-Fard等人，2023年；Valencia-Cervantes和Sierra-Vargas，无日期）。因此，乳腺癌的进展与HIFs调节的缺氧级联反应密切相关。事实上，在高度侵袭性的TNBC中经常报告HIF-1α的上调。TNBC患者体内18F-氟米索氮唑（FMISO）的积累增加，这是一种PET示踪剂，其积累量会因存活的缺氧细胞而减少。因此，FMISO的积累和HIF-1α的过度表达会导致TNBC患者的预后不良、药物耐药性和转移（Asano，2018年；Ghafouri-Fard等人，2023年；Ja?kiewicz等人，2022年；Valencia-Cervantes和Sierra-Vargas，无日期）。
同时，肿瘤微环境向缺氧状态的转变主要由微小RNA的转录后调控机制管理（Shi和Gilkes，2025年）。一个微小RNA可以以组织特异性方式调节多个靶基因（Si等人，2019年）。在乳腺癌中，BRCA1突变与高组织学级别的肿瘤密切相关，尤其是TNBC，这会改变肿瘤细胞的基因型和表型（Cizkova等人，2012年；Dai等人，2017年）。此外，TP53基因的突变率具有高度异质性，在Luminal A中为10%，而在TNBC中高达80%（Steffens等人，2023年；Shomali等人，2023年）（L等人，2023年）。另一种报道的突变是磷酸酶和tenin同源物（PTEN）的突变，与包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤相关。大约26.7%的PIK3CA基因组突变发生在乳腺癌病例中（Fan等人，2019年；Reinhardt等人，2022年）。v-akt鼠胸腺瘤（AKT1）的突变在乳腺癌患者中驱动许多细胞过程（Rudolph等人，无日期；Yari等人，2024年）。因此，微小RNA的转录后调控管理基因型和表型表达，使其能够动态适应缺氧环境（表1）。
这篇综述主要探讨了微小RNA和HIFs之间的分子调控网络，强调了它们在肿瘤生理适应和病理状态中的双重作用。它重点关注缺氧环境与功能基因和微小RNA之间的相互作用，这些相互作用对乳腺癌的侵袭和转移、免疫逃逸、肿瘤代谢、血管生成、药物耐药性和细胞死亡逃避等关键细胞过程至关重要。揭示HIFs、缺氧调节的微小RNA（HypoxamiR）和关键基因表达之间的相互关系，可以为乳腺癌的诊断和治疗提供新的见解。
章节片段
缺氧诱导的HIFs调节微小RNA
细胞缺氧和HIFs会改变代谢，使pH值向酸性微环境转变，从而导致上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）和癌症进展（Kj?lle等人，2023年；Eales等人，2016年）。
HypoxamiRs表现出与每种组织的生理需求和分子结构相匹配的特异性表达模式（Egea，2025年；Cricchi等人，2025年）。因此，缺氧刺激会导致不同的细胞结果，这取决于
缺氧微小RNA在肿瘤进展中的功能作用
癌症进展是一个由累积的遗传和表观遗传修饰驱动的相互关联的分子机制。这些变化维持了代谢适应，导致肿瘤扩张和局部缺氧。缺氧通过破坏凋亡和自噬调节因子（如caspases和p53）使肿瘤细胞存活（Fu等人，2024年；Zaarour等人，2021年）。此外，癌细胞通过创造免疫抑制微环境来逃避免疫监视。
临床意义：诊断、治疗和转化医学的限制
HIFs的稳定作用调节了具有临床意义的微小RNA，如miR-21、miR-155、miR-210和miR-195。其中，miR-210是最优化和验证最充分的生物标志物，与HIF-1α有很强的相关性（Dang和Myers，2015年）。与基于ER+/?、PR+/?、HER2+/?的静态组织病理学检查不同，HypoxamiRs作为液体活检的生物标志物表现出更好的效果。基于从血清、血浆或外泌体中分离出的循环微小RNA的早期诊断可以提供实时信息
结论
在过去60年中，人们对缺氧介导的信号通路分子机制有了显著的了解。缺氧信号促进了肿瘤细胞中侵略性表型的逐步进化。这些表型通过信号分子的转录增强而分化、表征和演变，可能包括HIF-1α、HIF-2α、HIF-1β和其他HIF响应轴（Kao等人）
CRediT作者贡献声明
纳姆尔塔·夏尔马（Namrta Sharma）：撰写——综述与编辑、初稿撰写、可视化、概念构思。瓦尔莎·亚达夫（Varsha Yadav）：撰写——综述与编辑。萨凯特·辛哈（Saket Sinha）：撰写——综述与编辑、初稿撰写、监督。拉克希米·库马里（Laxmi Kumari）：撰写——综述与编辑。安希卡·塞西（Anshika Sethi）：撰写——综述与编辑。萨普娜·马库斯（Sapna Marcus）：撰写——综述与编辑。马亨德拉·普拉塔普·辛格（Mahendra Pratap Singh）：撰写——综述与编辑。萨兰乔特·考尔（Sharanjot Kaur）：撰写——综述与编辑。尼基尔·加格（Nikhil Garg）：撰写——综述与编辑。阿基莱什（Akhilesh）：
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