《Reviews in Medical Virology》：Impact of Male Human Papillomavirus (HPV) Vaccination on HPV Infection and HPV-Related Diseases: A Systematic Review
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人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）是全球最常见的性传播感染病原体，可引发肛门生殖器疣及多种恶性肿瘤。自2006年女性HPV疫苗接种推行以来，其有效性已得到充分验证，但针对2011年启动的男性接种项目，尚无系统综述对其影响进行评估
人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）是全球最常见的性传播感染病原体，可引发肛门生殖器疣及多种恶性肿瘤。自2006年女性HPV疫苗接种推行以来，其有效性已得到充分验证，但针对2011年启动的男性接种项目，尚无系统综述对其影响进行评估。研究人员综合了现实世界证据，纳入17项来自高收入国家的研究，分析性别中性接种（Gender-Neutral Vaccination, GNV）实施前后男性人群中HPV感染率、肛门生殖器疣及HPV相关癌症的发病率变化。整体而言，现有证据虽有限但一致显示男性获益，部分观察到的下降也可能反映早期仅女性接种项目带来的群体免疫效应。仅两项研究评估了HPV感染的时间趋势，均证实疫苗覆盖基因型感染减少，但重要的方法学局限限制了结果的普适性。八项研究报道青少年与年轻成人肛门生殖器疣持续下降，支持GNV产生了有益的人群层面影响。HPV相关癌症分析显示总体发病率呈上升趋势，可能与疾病长潜伏期有关；但部分研究报道年轻年龄组癌症发病率出现令人鼓舞的下降：美国20–44岁男性口咽癌（Oropharyngeal Cancer, OPC）发病率下降11%–19%，15–34岁男性阴茎癌发病率下降6%–38%；得克萨斯州20岁及以上男性肛门癌与阴茎癌发病率分别下降16%与35%；奥地利30–39岁男性肛门癌发病率下降38%。鉴于男性接种项目实施时间相对较短，仍需更长随访以全面评估其影响，同时亟需在中低收入国家开展相关研究。
1 引言
人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus, HPV）是全球最常见的性传播感染，依据L1衣壳蛋白可分为α、β、γ、μ、ν五个属。其中α属HPV主要感染黏膜上皮，根据致癌潜力分为高危型（High-Risk HPV, HR-HPV）与低危型（Low-Risk HPV, LR-HPV）。LR-HPV基因型主要与肛门生殖器疣、低级别异型增生及复发性呼吸道乳头状瘤病相关，而持续的HR-HPV感染可在数十年后进展为癌症。全球约4.5%的癌症归因于HR-HPV，每年新增病例超过60万例，其中HPV-16是HPV相关肛门生殖及头颈部肿瘤中最常见的基因型。
历史上HPV防控聚焦于宫颈癌（Cervical Cancer, CC），其为全球女性第四常见癌症，占HPV相关癌症的80%以上，HPV-16与HPV-18导致72%的宫颈癌病例，另有15%–20%由HPV-31、HPV-33、HPV-45、HPV-52及HPV-58引起。由于宫颈癌由疫苗可预防的HPV型别导致，通过广泛接种结合筛查与及时治疗被认为可实现消除目标。近年男性HPV感染日益受到关注，数据显示特定肛门生殖器癌及口咽癌（Oropharyngeal Cancer, OPC）的全球发病率正在上升。
全球男性生殖道HPV感染普遍，约20%为HR-HPV。LR-HPV以HPV6与HPV11最为常见，可致肛门生殖器疣，因高复发率尤其是免疫功能低下人群带来沉重经济负担。男性最常见的HPV相关癌症为OPC，近几十年发病率持续上升，HR-HPV感染所致比例同步增加。HR-HPV还导致四分之三的肛门癌与二分之一的阴茎癌，其中HPV-16与HPV-18合计约占87%的HPV阳性肛门癌及70%的HPV阳性阴茎癌。尽管肛门癌与阴茎癌罕见，但其治疗常伴随显著的心理社会与经济负担。男性HPV相关癌症确诊中位年龄高于宫颈癌，且普遍缺乏筛查项目，难以将癌前病变作为有效性研究的终点。
2006年女性HPV疫苗接种推行后，女性中HPV感染、肛门生殖器疣及宫颈癌前病变的人群水平下降已被证实，未接种女性与男性中也观察到群体保护效应。男性接种项目启动较晚，美国于2011年首次引入，目前已在105个国家实施。迄今尚无系统综述全面评估性别中性接种（Gender-Neutral Vaccination, GNV）项目对男性HPV感染及相关疾病的效果。本综述综合GNV降低男性HPV相关结局的现实世界证据，重点关注接种后较快显现效果的HPV与生殖器疣患病率及发病率终点。
2 方法
本研究系统综述已在国际系统综述前瞻性注册库注册（CRD420251032770），遵循系统综述首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA 2020）指南。
研究纳入标准为2006年后发表（与全球首款HPV疫苗上市时间一致）、在已实施GNV项目的国家开展、报告男性定量结局指标、且包含来自同一人群、采用统一招募流程的可比数据来源中GNV实施前后的相同结局；排除非原创研究（信件、评论、会议摘要）、随机临床试验、仅评估GNV实施过程的研究，以及GNV前后任一阶段短于2年的研究。
检索策略由莫菲特癌症中心医学图书馆员与研究团队协作制定，限定人类、男性，检索时间为2007年1月1日至2025年5月21日，数据库包括Ovid MEDLINE、Embase及Web of Science。基线检索共获得5514条记录，去重后剩余3130篇进入标题与摘要筛选阶段。
两名研究人员独立完成标题摘要筛选与全文审查，分歧由第三名研究人员裁决。数据提取由一名研究人员使用标准化表格完成，收集内容包括第一作者、发表年份、研究国家、疫苗引入年份、招募场景、参与者年龄与性取向、样本量、GNV前后研究时段及HPV相关疾病详细描述。
采用美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）无对照组前后研究质量评估工具评价纳入的生态学时间趋势研究的方法学质量，按偏倚风险与方法学问题分为好、中、差三级。
研究结局包括男性任意肛门生殖道HPV感染、口腔HPV感染、肛门生殖器疣、肛门上皮内瘤变（Anal Intraepithelial Neoplasia, AIN）、阴茎上皮内瘤变（Penile Intraepithelial Neoplasia, PeIN）、肛门癌、阴茎癌、口咽癌及总体HPV相关癌症的患病率与/或发病率。
数据分析以描述性指标总结GNV前后男性HPV感染、肛门生殖器疣及癌前与癌变病变的时间趋势。采用公式（前期值?后期值）/前期值×100计算相对降幅，正百分比表示接种后结局减少，负百分比表示增加，该指标统一应用于患病率、发病率及医疗利用结局，前提为各研究中估计值单位可比。
3 结果
经标题摘要筛选3130篇、全文审查387篇，最终纳入17项2015–2025年间发表的研究。方法学质量评估显示多数研究明确报告了目标、纳入标准、干预措施与结局指标，方法学质量为中至好，适合评估人群层面疫苗影响。研究分布于四个国家：美国9项（53%）、澳大利亚5项（29%）、意大利2项（12%）、奥地利1项（6%）。按结局分类，2项（12%）报告HPV感染，8项（47%）描述生殖器疣，8项（47%）评估HPV相关癌症，部分研究包含多个结局。
3.1 证据综合：HPV感染
仅两项澳大利亚研究评估了肛门、生殖道及口腔HPV感染的下降情况。两项研究均纳入就诊于性健康机构的性活跃年轻男性。第一项研究在墨尔本性健康中心开展，对象为衣原体检测阳性的25岁及以下异性恋男性，前期纳入1037人，后期纳入429人。2004–2015年全研究期间，任意生殖道HPV感染总患病率保持稳定（趋势p=0.268），非疫苗基因型感染增加（趋势p<0.0001），而疫苗覆盖基因型HPV6/11（趋势p=0.008）与HPV16/18（趋势p<0.0001）显著下降。具体而言，任意HPV感染患病率较GNV前上升6%（从26.7%升至28.4%），HPV6/11下降29%（从5.2%降至3.7%），HPV16/18下降56%（从7.9%降至3.5%）；非疫苗HPV基因型患病率上升30%（从18.3%升至23.8%）。由于2007年已启动女孩接种，2013年男性接种后的额外下降难以区分是直接保护还是群体与直接保护的叠加效应。第二项研究纳入400名16–20岁男男性行为者（Men Who Have Sex with Men, MSM），发现GNV实施后肛门、阴茎及口腔部位的疫苗基因型感染均大幅下降。肛门HPV6/11患病率下降82%（从22%降至4%），阴茎下降60%（从10%降至4%），口腔下降100%（从2%降至0%）；HPV16/18肛门感染下降67%（从12%降至4%），阴茎感染下降33%（从3%降至2%），口腔感染下降50%（从2%降至1%）。排除HPV16/18的HR-HPV基因型感染在GNV后保持稳定。通过比较接种与未接种个体的调整患病率比，未接种男性在GNV后期队列中肛门HPV6/11感染仅下降59%，体现间接保护；而接种男性肛门与阴茎部位分别下降94%与80%，明确体现男性疫苗的直接效应。HPV16/18方面，接种男性肛门感染下降90%，未接种男性及其他部位未见显著变化，可能与基线患病率低、统计效力不足有关。上述结果需谨慎解读，因下降可能仍包含既往仅女性接种项目的残留群体免疫效应。
3.2 证据综合：肛门生殖器疣
八项生态学时间趋势研究评估了男性GNV实施后的肛门生殖器疣下降，美国3项、澳大利亚3项、意大利2项。研究数据涵盖门诊、急诊及住院等不同严重程度的临床场景。四项利用门诊数据的澳大利亚与美国研究均报告GNV实施后生殖器疣率持续下降。澳大利亚研究显示，78?351名中位年龄29岁的异性恋男性中，生殖器疣患病率下降63%（从13.4%降至5.0%），年均降幅13%，显著高于2007–2013年仅女孩接种阶段的26%降幅；15–20岁男性降幅达88%。另一项澳大利亚研究报道21岁以下男性生殖器疣患病率下降85%，MSM下降55%，性工作者下降72%。美国西北部研究显示，11–39岁男性肛门生殖器疣平均年发病率下降10%（从26.9/10?000降至24.3/10?000），15–19岁组下降45%，20–24岁组下降31%，且发病趋势由GNV前逐年上升逆转为GNV后逐年下降。马萨诸塞州研究显示，平均20.6岁的15?234名男性中，生殖器疣流行率从3.6%降至2.9%，降幅19%，同期男性接种率从2011年前2%升至2013年41.3%，女性接种率保持稳定。
三项医院数据研究呈现差异。意大利住院数据显示生殖器疣入院率始终处于低水平且稳定，可能与GNV后期与COVID-19疫情重叠影响就医有关。澳大利亚住院数据显示，20?370例男性生殖器疣住院中，10–19岁组住院率下降58%（从2.6/100?000降至1.1/100?000），20–29岁组下降50%（从23.7/100?000降至11.8/100?000）。意大利急诊数据显示，11–19岁男性生殖器疣相关急诊比例在GNV前较高（2011年3.14/100?000、2013年3.21/100?000、2014年1.60/100?000），GNV后有所下降（2017年1.71/100?000、2018年1.71/100?000），但2019年回升至3.3/100?000。上述下降同样可能包含既往女性接种的群体免疫贡献。
3.3 证据综合：HPV相关癌症
七项研究评估GNV后男性HPV相关癌症发病率，美国6项、奥地利1项、意大利1项，多数基于癌症登记数据。最新研究显示美国男性HPV相关癌症年龄调整发病率在GNV前后总体上升：2005–2009年至2015–2019年，非大都市地区上升33%（从8.5/100?000升至11.3/100?000），大都市地区上升22%（从8.7/100?000升至10.6/100?000），其中口咽癌（Oropharyngeal Cancer, OPC）在非大都市地区上升63%（从5.9/100?000升至9.6/100?000），大都市地区上升42%（从6.2/100?000升至8.8/100?000）。但分层分析显示年龄与癌种存在差异。45–64岁男性OPC发病率显著上升29%（从170.8/1?000?000升至220.3/1?000?000），而20–44岁组小幅下降11%（从12.8/1?000?000降至11.4/1?000?000），25–34岁组降幅达19%（从2.17/1?000?000降至1.75/1?000?000）；15–24岁组OPC发病率极低且略有上升（从0.15/1?000?000升至0.20/1?000?000）。肛门与直肠癌发病率在所有年龄组均呈上升趋势：25–34岁组上升39%（从2.53/1?000?000升至3.51/1?000?000），15–24岁组上升46%（从0.28/1?000?000升至0.41/1?000?000）。另一项美国研究显示18–39岁男性肛门癌年龄标化年度变化百分比由GNV前显著下降（?4.8%）转为GNV后非显著上升（2.2%）。得克萨斯州与奥地利研究则显示下降：得克萨斯州全年龄段男性肛门癌发病率下降16%（从0.68/100?000降至0.57/100?000）；奥地利30–39岁组下降38%（从0.21/1?000?000降至0.13/1?000?000），0–29岁组无病例报告。阴茎癌呈现年龄特异性趋势：25–34岁组发病率基本稳定（下降6%，从2.19/1?000?000降至2.05/1?000?000），15–24岁组显著下降38%（从0.40/1?000?000降至0.25/1?000?000）；得克萨斯州不同地区趋势不同，美墨边境地区上升79%，东得克萨斯地区下降35%，可能反映种族与民族人群特征差异。
4 讨论
本研究是首项评估GNV项目实施后男性HPV感染及相关疾病趋势的系统综述。纳入研究多来自最早推行GNV的美国与澳大利亚，两国接种历史较长。美国2006年率先为11–26岁女性引入四价疫苗（覆盖HPV-16、18、6、11），2011年扩展至11–21岁男孩、22–26岁MSM及免疫功能低下人群；2024年13–17岁男孩至少一剂接种率达77%，全程接种率62%，与女孩水平相当。澳大利亚2007年为12–13岁女孩启动校内接种，2007–2009年覆盖18–26岁女性，2013年转为GNV并纳入12–13岁男孩，设14–15岁补种至2014年；2021年男孩与女孩全程接种率分别为77%与80%。
仅两项符合标准的研究分析了GNV前后男性HPV感染时间趋势，均来自澳大利亚，证实疫苗基因型感染下降，但存在重要局限：2017年研究依赖尿液样本检测HPV，灵敏度低于皮肤采样，可能低估患病率；研究对象局限于诊所就诊的衣原体阳性男性，仅占澳大利亚男性的7%–9%，外推性受限；2021年研究样本量小，统计效力不足以评估低患病率结局（如口腔HPV感染）。因此尚无法得出男性HPV感染人群趋势的可靠结论，亟需更大规模、基于人群的规范化采样研究。
相比之下，八项研究一致显示GNV实施后男性肛门生殖器疣下降，尤其在青少年中显著。这与既往仅女性接种时期观察到的强直接效应（女孩15–19岁组肛门生殖器疣下降67%、20–24岁组下降54%）及未接种男孩的间接效应（15–19岁组下降48%、20–24岁组下降32%）相呼应。因此本综述观察到的下降不能单独归因于男性接种的直接保护，而是GNV直接效应与早期女性接种残留间接保护的叠加。若女性接种覆盖率在GNV前后保持稳定，则可更有信心地将男性下降归因于直接效应。此外，MSM与性工作者等难以从群体免疫获益的高风险人群中也出现大幅下降，进一步支持GNV的增量价值。
人群层面HPV相关癌症总体发病率上升，尤其在高年龄组，但年轻队列与部分地区出现OPC、肛门癌及阴茎癌下降的积极信号。癌症未出现一致下降不应解读为疫苗无效，而应视为预期现象，原因包括癌症长潜伏期、队列老化效应及GNV后随访时间有限。女性中HPV疫苗的早期人群效益已获证实，例如美国2008–2022年筛查的20–24岁女性中，宫颈高级别上皮内瘤变（CIN2+）下降79%、CIN3+下降80%。男性尚缺乏类似基于人群的癌前终点证据，纳入研究均未报告AIN或PeIN发病率，凸显开展男性癌前终点研究的必要性。虽然肛门癌前病变评估可行，但阴茎癌与OPC尚无可用的中间终点。
本综述的另一重要发现是MSM在现有文献中代表性严重不足，尽管其为HPV感染、肛门生殖器疣及肛门癌的最高风险人群。未来亟需开展靶向流行病学研究，评估九价HPV疫苗在MSM人群中的影响，以更清晰区分直接效应与群体免疫效应。
研究局限性还包括：随访时间短限制了对癌症影响的全面评估；多数研究无法区分HPV相关与无关癌症，因登记系统常缺乏肿瘤HPV检测结果；肛门癌筛查实践的变化可能影响观察趋势；严格的纳入标准导致研究数量少，且绝大多数来自高收入国家，缺乏中低收入国家证据；部分生殖器疣研究的GNV后期与COVID-19疫情重叠，可能因就医减少导致检测偏倚，高估疫苗效应；研究设计、时段长度、人群、结局定义与报告方式的高度异质性限制了荟萃回归、GRADE评估及正式趋势拐点分析；无法完全分离GNV直接效应与女性接种残留群体免疫效应。
综上，有限国家的证据显示男性生殖器疣大幅下降，尤其年轻男性，而男性HPV感染的人群数据仍非常匮乏。年轻队列中OPC、肛门癌与阴茎癌发病率出现下降迹象，但仍需更长随访以全面评估疫苗对癌症的影响。为确证GNV的益处，需基于人群的年龄–时期–队列分析，并结合疫苗接种覆盖率数据。肛门癌可通过癌前终点评估，但阴茎癌与OPC尚缺乏可比终点，亟需新型生物标志物与替代监测策略。未来还需在中低收入国家开展研究，填补GNV人群影响证据的空白。
