GenSci143的分子设计与临床前评估：一种新型的双特异性抗体-药物偶联物，基于B7-H3和PSMA靶点，用于前列腺癌的治疗 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：Molecular Design and Preclinical Evaluation of GenSci143, a Novel B7-H3- and PSMA-Directed Bispecific Antibody-Drug Conjugate, for the Treatment of Prostate Cancer Open Access

　　

摘要

抗体药物偶联物（ADC）迅速改变了实体瘤的治疗格局；然而，由于靶抗原表达的异质性、疗效不佳以及获得性抗性的出现，开发能够治愈癌症的ADC面临重大挑战。在这里，我们报告了GenSci143的临床前评估结果，这是一种新型的B7-H3 × PSMA双特异性ADC（BsADC），旨在克服与肿瘤抗原异质性相关的药物抗性，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。GenSci143包含一种高活性的拓扑异构酶1抑制剂载荷，通过一种血浆稳定的连接剂与双靶抗体结合，以最小化脱靶毒性。基因分析显示，在前列腺癌（PCa）中B7-H3和PSMA的高共表达，为这种双靶向策略提供了生物学基础。体外实验表明，GenSci143对表达任一或两种靶抗原的PCa细胞表现出强烈的结合能力、高效的内化作用和强大的细胞毒性，并且具有显著的旁观者杀伤效应，其性能优于目前处于临床开发阶段的单靶ADC。在多种癌细胞系衍生的和患者衍生的前列腺癌异种移植（CDX/PDX）模型中，GenSci143诱导了显著的肿瘤消退，并显示出比竞争ADC更强的抗肿瘤活性。此外，GenSci143在非人灵长类动物中表现出优异的血浆稳定性和良好的药代动力学特性。在不同靶抗原表达水平的癌症模型中均表现出令人信服的临床前疗效及其出色的血浆稳定性，支持了GenSci143的转化应用前景。这些结果表明，GenSci143是治疗去势抵抗性前列腺癌以及其他恶性肿瘤的有希望的治疗候选药物，值得进一步进行临床开发。