综述：围绝经期和绝经后女性慢性失眠的药物治疗与非药物治疗方法：系统评价与荟萃分析

《Sleep Medicine》：Pharmacological and non-pharmacological treatments for chronic insomnia in perimenopausal and postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis

　　布鲁内尔·玛丽（Bruyneel Marie）| 罗森伯格·塞尔日（Rozenberg Serge）| 萨尼达·克里斯蒂娜（Sanida Christina）| 德迈耶·娜塔莉（Demaeyer Nathalie）| 卡斯特曼斯·艾米莉（Castermans Emilie）| 安妮-维奥莱特·布鲁内尔（Anne-Violette Bruyneel）
比利时布鲁塞尔圣皮埃尔大学医院肺病科

**摘要**
**引言**
更年期期间，慢性失眠非常普遍，无论是否伴有血管运动症状，都与生活质量显著下降、认知功能受损、情绪紊乱以及心血管风险增加有关。本系统评价研究了药物治疗和非药物治疗（针灸、瑜伽、按摩）与安慰剂或不治疗相比，对围绝经期和绝经后女性慢性失眠的有效性。次要目标是确定治疗绝经相关慢性失眠最有效的方法（药物治疗或非药物治疗）。

**方法**
我们从PubMed/Medline、EMBASE和CINAHL中提取数据，仅纳入针对围绝经期或绝经后女性慢性失眠的随机对照试验，这些试验将药物治疗或非药物治疗与安慰剂、被动对照或主动对照进行比较。主要结局指标包括睡眠质量（通过匹兹堡睡眠质量指数PSQI、失眠严重程度指数ISI或总睡眠时间TST评估）。

**结果**
在80项确定的研究中，有24项被纳入定性综合分析，17项被纳入荟萃分析。方法学质量总体良好至优秀（平均PEDro评分为8.66/10）。荟萃分析显示，非药物治疗对PSQI和ISI有显著影响，而药物治疗仅对PSQI有效。无论是客观还是主观的TST指标均未因治疗而改变。

**结论**
尽管存在一些局限性，非药物治疗方法，特别是针对失眠的认知行为疗法以及减少交感神经过度兴奋的技术（针灸、瑜伽、按摩），似乎是围绝经期和绝经后女性慢性失眠的一线选择；而药物治疗仍需要更长时间和更严格设计的研究来证实其长期疗效和安全性。

**引言**
当女性或医疗保健提供者谈到围绝经期或绝经后症状时，他们通常会想到血管运动症状（VMS），尽管失眠是这一时期最常见且最令人衰弱的症状之一。失眠可能由潮热引起，而潮热在夜间比白天更为常见，并与睡眠中断有关。然而，即使没有潮热，围绝经期和绝经后女性也会经历睡眠障碍。睡眠障碍也可能由不安腿综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停引起，这些情况在绝经期间也更为常见[1][2]。这一时期的女性还常常伴有抑郁/焦虑障碍，这也可能导致睡眠中断。据估计，在早期绝经过渡期，32%至40%的女性存在睡眠问题，在晚期绝经过渡期这一比例上升到38%至46%[3][4]。失眠会影响生活质量，并增加认知功能障碍、情绪稳定性和心血管健康的风险，因此是一个重要的健康问题。此外，持续失眠与死亡风险增加有关[5]。

**治疗方法**
已有多种非药物和药物治疗方法用于管理围绝经期和绝经后的失眠。对于一般人群，认知行为疗法（CBT-I）是目前治疗慢性失眠的一线方法[6]。CBT-I是一种多组分疗法，包括心理教育（包括睡眠卫生）、放松疗法、睡眠限制疗法（SRT）和多种认知治疗策略，由认证的健康专业人士（主要是临床心理学家/精神科医生/医学心理治疗师）在四到八次治疗 session 中实施[6]。CBT-I 对有或无夜间潮热的绝经后女性都有效[7]。不幸的是，这种疗法在欧洲、美国及全球范围内的应用受到限制[6][7][8]。其他非药物治疗方法如物理治疗、冥想和瑜伽也有所研究，但其益处的证据有限[9]。

**药物治疗**
药物治疗在失眠治疗中的作用有限。苯二氮卓类药物和Z类药物的使用应尽可能缩短时间，理想情况下不超过4周[10]，但在实际应用中并非如此[11][12]。这些药物存在副作用风险，包括耐受性、依赖性和危险行为，因此需谨慎使用。例如，艾司佐匹克隆已被证明可以改善睡眠参数、抑郁症状、焦虑症状、生活质量及夜间潮热[13]。其他治疗方法包括镇静抗抑郁药和抗精神病药，但这些药物长期使用存在风险[6][14]。抗抑郁药可能会诱发或加重睡眠相关症状，如不安腿综合征和REM睡眠无张力[15][16]，因此应谨慎使用。双 orexin 受体拮抗剂（DORAs）是一类有前景的促眠新药。虽然索维雷克桑（suvorexant）于2014年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，但达里多雷克桑（daridorexant）是欧洲药品管理局（EMA）最近批准的第一个也是唯一的DORA。这些药物可改善失眠患者的睡眠和日间症状。一般来说，orexin 受体拮抗剂可使用长达3个月[17]。在绝经后女性中，索维雷克桑和伦博雷克桑（lemborexant）已被证明可以缓解有或无VMS的女性的睡眠问题[18][19]。褪黑素在绝经后分泌和浓度发生变化，也可用于治疗失眠；在美国，短效形式的雷美替昂（ramelteon）被推荐用于治疗入睡困难，但长效形式不被推荐[14]；在欧洲，长效形式被推荐用于55岁以上患者的慢性失眠[6]。然而，关于其利弊的争议仍存在[6][20]。

**睡眠问题**
睡眠问题常与夜间盗汗有关，这与激素波动或雌激素和孕激素水平下降有关。在经历夜间多导睡眠图（PSG）记录的围绝经期症状女性中，高达70%的夜间醒来与VMS相关[21]。因此，临床医生通常会使用仅含孕激素的疗法或在绝经后使用包含雌激素和孕激素的绝经激素疗法（MHT）[22]。新数据显示，下丘脑的kisspeptin、神经激肽B和dynorphin（KNDy）神经元介导了绝经后女性的黄体生成素变化和体温调节变化[23]。雌激素缺乏会导致KNDy神经元肥大，从而增加神经激肽B（NKB）及其受体（NK3R）的释放，引起血管扩张和潮热感。神经激肽受体拮抗剂fezolinetant（NK3R）和elinzanetant（NK1,3R）代表了治疗潮热及相关失眠的新非激素方法[24][25]。其他用于治疗（围）绝经期VMS和失眠的非激素药物包括加巴喷丁[26]，以及某些选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）类抗抑郁药，如文拉法辛和帕罗西汀，尤其是在伴有焦虑/抑郁障碍的情况下[27]。这些药物主要用于有MHT禁忌症的女性[28]。

**研究设计和方法学问题**
尽管关于绝经后女性慢性失眠的激素和非激素药物及非药物治疗方法的文献越来越多，但在研究设计、患者群体、治疗时长和结局指标方面仍存在显著异质性。此外，缺乏药物和非药物之间的直接头对头比较。RCTs显示，CBT-I显著改善了绝经后女性的失眠严重程度和缓解率，并具有持久效果[7][29][30]。间接比较表明，CBT-I的改善效果与Z类药物相当，甚至优于抗抑郁药或雌激素[7][31]。相反，药物治疗可能在伴有VMS的情况下提供更快的症状缓解[32][33]。因此，仍需要系统地综合现有干预措施，评估其疗效和安全性，以制定基于证据的、可共享的决策建议，用于管理围绝经期和绝经期的睡眠障碍。

**本研究的主要目的**
本系统评价的目的是评估药物治疗或非药物治疗（干预措施）与安慰剂或不治疗相比，对围绝经期和绝经后女性慢性失眠（结局）的有效性。评估基于以下假设：这些治疗方法对围绝经期和绝经期的慢性失眠有效，且由于这一时期女性经历的（神经）激素重大变化，药物治疗可能比非药物治疗更有效（探索性假设）。次要目标是确定治疗绝经相关慢性失眠最有效的方法（药物治疗或非药物治疗）。

**研究流程和注册**
本系统评价遵循《系统评价和荟萃分析优先报告项目声明》（PRISMA）[34]和JBI证据综合手册[35]进行。研究方案已在PROSPERO注册（注册号1174473）。

**纳入标准**
研究纳入标准基于PICO原则（人群、干预措施、对照措施和结局指标）[35]。

**研究特征**
表1总结了每项纳入研究的主要特征。其中11项研究的主要目的是评估非药物治疗的效果[7][29][30][41][42][43][44]。

**主要结果**
在本原始系统评价和荟萃分析中，纳入了24项随机对照试验（RCT），这些试验在药物和非药物干预方面平衡。结果表明，非药物和药物治疗对围绝经期和绝经后女性的慢性失眠均有效。然而，当分别分析非药物和药物治疗时，结果与初步假设相反，表明……

**作者贡献声明**
布鲁内尔·安妮-维奥莱特（Bruyneel Anne-Violette）：撰写-审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源获取、调查、数据分析、概念化。
卡斯特曼斯·艾米莉（Castermans Emilie）：撰写-审稿与编辑、调查、数据分析。
德迈耶·娜塔莉（Demaeyer Nathalie）：撰写-审稿与编辑、调查、数据分析。
萨尼达·克里斯蒂娜（Sanida Christina）：撰写-审稿与编辑、调查、数据分析。
罗森伯格（Rozenberg）：未引用参考文献[64]。

**利益冲突声明**
无

**数据可用性**
本研究使用和分析的数据集可向通讯作者索取。

**AI使用声明**
本系统评价过程、统计分析或文章撰写未使用AI。Rayyan平台仅用于文章筛选，以方便注释和“盲选”功能。所有文章筛选、数据提取和文章质量评估均手动完成。

**资金来源**
本研究未获得公共、商业或非营利机构的任何特定资助。

**利益冲突声明**
? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务关系/个人关系：
罗森伯格与Amgen Inc.有咨询或顾问关系；
罗森伯格与Merck & Co Inc.有咨询或顾问关系；
罗森伯格与Gedeon Richter Benelux BVBA SPRL有咨询或顾问关系；
罗森伯格与Pfizer有演讲关系。

**致谢**
感谢日内瓦健康科学学院（HES-SO）和西瑞士应用科学与艺术大学（HES-SO）的图书管理员Jean-David Sandoz和Natacha Bossi在研究策略阶段提供的宝贵帮助。同时感谢医学作家Sandy Field博士对本文的英文编辑和格式化工作。