《Nature Medicine》：MAGE-A4/MAGE-A8-targeted TCR-based bispecific T cell engager in recurrent and/or refractory solid tumors: a phase 1 trial
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IMA401是一种基于T细胞受体（T cell receptor, TCR）的下一代双特异性T细胞衔接受体（T cell engaging receptor, TCER），其通过高亲和力TCR结构域靶向由HLA-A*02:01呈递的来源于MAGE-A4/MAG
IMA401是一种基于T细胞受体（T cell receptor, TCR）的下一代双特异性T细胞衔接受体（T cell engaging receptor, TCER），其通过高亲和力TCR结构域靶向由HLA-A*02:01呈递的来源于MAGE-A4/MAGE-A8的肽，同时整合低亲和力T细胞募集结构域及经优化的Fc结构域以延长半衰期。在这项预设的1期首次人体试验（first-in-human trial）中期分析中，61例晚期实体瘤患者接受了静脉注射IMA401（0.0066 mg–2.5 mg），可单用或联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）。主要终点为确定IMA401单药及联合帕博利珠单抗时的最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）和/或2期推荐剂量（recommended phase 2 dose, RP2D）。次要研究目标包括安全性与耐受性、抗肿瘤活性及药代动力学。按临床试验方案定义，MTD尚未达到，IMA401每2周一次的RP2D为1–2 mg。治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）总体可良好管理；最常见的任意级别TRAEs为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS；38%，仅1–2级）、一过性淋巴细胞减少（33%）和可逆性中性粒细胞减少（31%）。5例患者发生剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）事件，主要与中性粒细胞减少相关。在RP2D范围内，采用地塞米松（dexamethasone）预处理后未再出现新的DLT。1例可能相关死亡发生于RP2D范围之外的2.5 mg IMA401剂量组，表现为肺炎，患者同时存在快速进展的肺转移。整体可评价疗效人群涵盖所有剂量水平（n = 56），其中包括较低起始剂量（自0.0066 mg起），经确认的客观缓解率（objective response rate, ORR）为14%（8/56）。在接受RP2D剂量IMA401治疗的患者中，跨15种不同适应证观察到20%的ORR（8/41；事后分析）。在RP2D治疗的最大亚组，即头颈部肿瘤患者中，ORR为29%（4/14），中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为8.8个月。这些结果表明，该双特异性TCER平台具有可管理的安全性特征，不良事件多为一过性，并且IMA401在RP2D下单药或联合帕博利珠单抗均显示出有前景的抗肿瘤活性。ClinicalTrials.gov注册号：NCT05359445。
这篇发表于《Nature Medicine》的论文报道了一项针对复发性和/或难治性实体瘤的首次人体1期临床研究，核心对象为靶向MAGE-A4/MAGE-A8的T细胞受体（T cell receptor, TCR）双特异性T细胞衔接受体（T cell engaging receptor, TCER）药物IMA401。研究背景在于，双特异性T细胞衔接治疗虽然已在血液系统恶性肿瘤中取得显著成功，但在实体瘤领域仍面临多重瓶颈，包括循环半衰期较短、靶点特异性不足、治疗窗狭窄、肿瘤细胞表面合适靶抗原稀缺，以及脱靶毒性和非靶依赖性T细胞激活所引发的细胞因子释放综合征等问题。更关键的是，多数现有T细胞衔接器依赖抗体来源的识别结构域，只能作用于细胞表面抗原，而实体瘤中这类抗原往往数量有限且肿瘤特异性不足。相较之下，基于TCR的治疗策略能够识别来源于细胞内抗原、并经人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）I类分子呈递的肽抗原，从而将免疫攻击扩展至传统抗体无法触及的胞内肿瘤抗原。
本研究选择MAGE-A4/MAGE-A8来源并由HLA-A*02:01呈递的肽KVLEHVVRV作为靶点，原因在于其在肿瘤细胞表面的呈递密度高、在正常组织中几乎不存在，具有较理想的治疗窗。研究进一步指出，该靶肽在干扰素-γ（interferon-γ, IFNγ）刺激条件下呈递水平可显著升高，提示肿瘤微环境中的免疫激活状态可能增强该靶点暴露。MAGE-A4/MAGE-A8属于癌睾抗原（cancer/testis antigens），在多种实体瘤中广泛表达，尤其在鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中具有较高流行率，因此具有跨瘤种开发潜力。
研究人员开发的IMA401在结构上融合了三个关键模块：其一是高亲和力、高特异性的TCR样识别结构域，用于结合MAGE-A4/MAGE-A8肽-HLA复合物；其二是经人源化改造的低亲和力T细胞募集结构域，用于结合TCRαβ-CD3复合体并减少过强的系统性T细胞激活；其三是经效应功能沉默并带有异源二聚体设计的IgG1 Fc结构域，用于延长分子体内半衰期并提高稳定性。该设计旨在同时增强肿瘤靶向能力、改善药代特征并降低毒性风险。临床前研究表明，IMA401对生理相关抗原密度下的肿瘤细胞具有较强杀伤活性，脱靶效应较低，并可在体内模型中诱导肿瘤回缩乃至完全缓解。
这项IMA401-101研究为多中心、开放标签、篮式1期临床试验，纳入HLA-A*02:01阳性且MAGE-A4/8阳性的复发性或难治性晚期实体瘤患者。研究主要目标为确定单药及联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）时的最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）和/或2期推荐剂量（recommended phase 2 dose, RP2D）；次要目标包括安全性、耐受性、初步抗肿瘤活性和药代动力学。至数据截止时，共61例患者接受治疗，其中49例为IMA401单药，12例为RP2D确定后纳入的联合帕博利珠单抗扩展队列。患者肿瘤类型超过15种，中位既往系统治疗线数较高，属于重度经治人群。
主要技术方法概括如下：研究采用首次人体、多中心、开放标签、剂量递增/递减篮式1期设计，使用贝叶斯逻辑回归模型（Bayesian logistic regression model, BLRM）结合超量暴露控制原则确定剂量；入组前通过血液样本进行HLA-A*02:01分型，并以定量聚合酶链式反应（quantitative polymerase chain reaction, qPCR）或免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）评估肿瘤MAGE-A4/A8表达；药代动力学采用血清配体结合检测；靶点发现与验证结合免疫肽组学质谱（immunopeptidomics mass spectrometry）、RNA测序（RNA sequencing, RNA-seq）、临床前细胞毒实验及动物模型；临床疗效按RECIST version 1.1评价。样本来自德国23个研究中心入组患者。
在结果部分，论文首先以“Selection of the MAGE-A4/8 target peptide”为题说明靶肽筛选依据。研究显示，MAGE-A4/8来源肽KVLEHVVRV在肿瘤表面的平均呈递量至少比既往常用MAGE-A4表位高5倍，而在正常组织中几乎不表达，因此具备良好的肿瘤选择性。进一步实验显示，IFNγ刺激可使其呈递量较未刺激条件升高约70倍，这为该靶点在炎性肿瘤微环境中的可及性提供了支持。肿瘤表达谱分析表明，MAGE-A4/8在多种实体瘤中广泛存在，尤其在sqNSCLC和HNSCC中流行率较高。
在“Structure and design of IMA401”部分，作者阐述了IMA401的分子构型和作用逻辑。该药物利用高亲和力TCR结构域精准识别pHLA靶点，并通过低亲和力CD3/TCR结合臂募集T细胞，绕过内源性TCR抗原识别限制，从而激活T细胞并介导肿瘤细胞裂解。改造后的Fc结构域则赋予更长半衰期和更高稳定性。文中结合临床前数据显示，该分子具备强效、特异且相对低脱靶的免疫杀伤能力。
在“Study design and treatments”部分，研究说明了临床试验的给药方案与分析集构成。IMA401初始按周静脉输注，后因药代证实其具有抗体样长半衰期，调整为前4次每周给药、随后改为每2周给药。对于≥1 mg剂量层级，采用阶梯给药以提高耐受性。联合治疗中，帕博利珠单抗于IMA401前1周开始，每6周400 mg。试验设置了安全性分析集、剂量判定集、疗效分析集和药代分析集，以分别用于不同终点评价。
在“Determination of MTD and RP2D (primary objective)”部分，研究显示按照BLRM及方案定义，2.5 mg时仍未达到MTD；然而综合风险-获益评估后，研究人员将1–2 mg每2周一次确定为RP2D。原因在于2 mg以上剂量更频繁出现给药延迟和停药，且2.5 mg剂量层7例患者中未见客观缓解，提示更高剂量并未带来更佳获益。
在“Safety profile of IMA401 monotherapy/pembrolizumab combination”部分，研究表明IMA401总体安全性可控。61例患者中89%出现TRAEs，51%为≥3级。最常见不良反应为1–2级CRS、短暂性淋巴细胞减少和可逆性中性粒细胞减少。CRS多发生于首次阶梯给药，通常1–3天内缓解，且未见≥3级CRS。共有5例患者出现DLT，主要与中性粒细胞减少相关，其中2.5 mg剂量层最为集中。采用前四次输注前8 mg地塞米松预处理后，RP2D范围内未再见DLT。联合帕博利珠单抗后，耐受性与单药相似，未见明显叠加毒性，也未观察到典型免疫检查点抑制剂相关结肠炎、肺炎或肾炎。值得注意的是，无论单药还是联合治疗，均未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS）。
在“Antitumor activity”部分，研究报告了令人鼓舞的初步疗效。在全部疗效可评价人群中，跨0.0066–2.5 mg所有剂量层的确认ORR为14%，疾病控制率（disease control rate, DCR）为50%，中位缓解持续时间为8.8个月。于RP2D范围内的41例患者中，事后分析显示ORR为20%，DCR为51%，中位DOR同样为8.8个月，12个月总生存率为42%，6个月无进展生存率（progression-free survival, PFS）为30%。在头颈部肿瘤这一最大亚组中，14例患者ORR达到29%，DCR为64%，所有缓解均在首次影像学评估时出现，且4例缓解中有3例在数据截止时仍持续。特别值得注意的是，联合帕博利珠单抗获得缓解的头颈部肿瘤患者均曾对既往免疫检查点抑制治疗进展。除头颈部肿瘤外，黑色素瘤等其他瘤种中也观察到活性信号，例如6例黑色素瘤患者中2例获得缓解。
在“Pharmacokinetics”部分，研究显示IMA401具有明显延长的体内暴露特征。总体剂量层中位血清半衰期为15.4天，而在≥1 mg且按每2周给药的较均质患者中，中位半衰期为17.5天，呈现抗体样药代动力学特征。C
max随剂量增加呈比例升高，而半衰期无明显剂量依赖性。这些数据支持每2周一次给药方案的建立。
讨论部分强调，本研究为TCER这一TCR双特异性平台在实体瘤中的临床可行性提供了早期验证。作者认为，IMA401通过高特异性pHLA识别、低亲和力T细胞募集设计以及半衰期延长Fc结构域，在一定程度上克服了传统T细胞衔接器在实体瘤中的关键限制。其安全性特征以可管理且多为一过性的不良事件为主，尤其CRS均为低级别，且未见ICANS，提示分子构型优化可能有效降低非期望免疫毒性。疗效方面，在重度经治、多瘤种晚期实体瘤人群中观察到跨适应证的客观缓解和较长持续时间，支持这类治疗的“以靶点为中心”而非“以瘤种为中心”的开发逻辑。研究还指出，IMA401与帕博利珠单抗联合未增加明显毒性，并在既往ICI治疗失败患者中仍见应答，为后续联合免疫检查点抑制剂策略提供了依据。
论文也明确承认若干局限性，包括1期研究样本量有限、随访时间尚短、疗效结论仍需后续研究验证；头颈部肿瘤亚组样本虽相对较大，但不足以支持偏好性活性判断；部分生物标志物如PD-L1和人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）状态缺失，限制了反应决定因素分析；治疗后活检数量不足，尚无法系统阐明耐药机制。此外，与所有TCR治疗相同，IMA401受限于HLA-A*02:01人群，限制了可获益患者范围。
研究结论可译述为：综合这些局限性后，IMA401作为一种基于TCR的双特异性T细胞衔接器，在RP2D范围内表现出良好的耐受性、可管理的毒性以及在多种实体瘤终末期患者中的有前景抗肿瘤活性，其中包括头颈部肿瘤、黑色素瘤和sqNSCLC。这些结果为TCER这一旨在解决既往实体瘤T细胞衔接治疗关键局限的TCR双特异性策略提供了早期临床验证。基于这些积极结果，IMA401值得进一步开发，包括与其他TCER（如靶向PRAME的IMA402）进行潜在协同的联合应用。
