综述：紫外线辐射作为白癜风治疗与黑色素瘤发生中黑素细胞功能的双刃调控因子

《Frontiers in Medicine》：Ultraviolet radiation as a double-edged regulator of melanocyte function in vitiligo therapy and melanoma carcinogenesis

　　

白癜风是一种以选择性黑素细胞缺失及进行性色素脱失为特征的慢性自身免疫性疾病。窄谱中波紫外线（NB-UVB）及准分子类光疗在临床实践中被广泛视为标准治疗手段，仍是诱导复色的最有效策略。然而，过度或无控制的紫外线辐射（UVR）暴露可损伤皮肤屏障功能，导致黑素细胞功能障碍，并增加光老化与致癌风险。这一明显悖论源于UVR的双向生物学效应：一方面，UVR通过协调促进黑素细胞成熟、增殖及黑色素合成，激活黑素细胞并诱导皮肤色素沉着；另一方面，UVR可诱导氧化应激、DNA损伤、凋亡及基因组不稳定性。因此，联合Janus激酶（JAK）抑制剂、富血小板血浆或细胞移植技术的策略在临床实践中日益受到关注。本综述从整合视角探讨UVR对黑素细胞生物学的双重调控作用，讨论白癜风新兴联合疗法，并阐明光疗、黑素细胞稳态与黑色素瘤风险之间的机制关联。

1 引言

黑素细胞是位于表皮内的特化色素生成细胞，通过树突状突起合成黑色素并将其转运至邻近角质形成细胞。脊椎动物中，黑素细胞谱系起源于胚胎神经嵴细胞。在胚胎发育过程中，神经嵴细胞从神经管背侧脱落，迁移至多个靶组织并分化为多种细胞类型，包括黑素母细胞。这些黑素母细胞随后迁移至表皮基底层，在此经历终末分化形成功能性黑素细胞。同时，一部分黑素母细胞迁移入发育中的毛囊，在该微环境中产生毛囊球部分化黑素细胞及位于隆突和毛胚区的黑素干细胞，后者作为毛囊周期与皮肤修复过程中的黑素细胞再生储备库。

黑色素的主要生物学功能是保护皮肤免受紫外线辐射诱导的损伤。紫外光谱（100–400 nm）传统分为三个波段：UVA（315–400 nm）、UVB（280–315 nm）及UVC（100–280 nm）。由于UVC被平流层臭氧层有效吸收，仅UVA（约90–99%）与UVB（约1–10%）到达地表，成为紫外线相关皮肤病变的主要诱因。UVR的皮肤穿透深度具有波长依赖性：UVA可深达真皮层（约1000 μm），而UVB主要被表皮及浅表真皮（约160–180 μm）吸收。UVR暴露可引发黑素细胞的多样生物学反应：低剂量紫外线暴露（0.06 J/cm²）增强表皮色素沉着并提高黑色素含量，从而发挥光保护作用；相反，高剂量或慢性紫外线暴露（≥0.06 J/cm²）可促进黑素细胞衰老、基因组不稳定、肿瘤发生及细胞死亡。本综述强调UVR对黑素细胞功能的双向调控作用，重点关注其在白癜风治疗相关性与其潜在的光生物学及致癌风险之间的平衡。研究人员提出UVR通过三种相互关联的机制调节黑素细胞生物学：（1）在受控暴露下刺激黑素细胞增殖与黑色素生成；（2）重塑局部免疫与氧化微环境；（3）在过度或长期暴露下诱导基因组应激与致癌易感性。尽管这些生物学效应奠定了基于紫外线的光疗在白癜风中的临床疗效基础，但也强调了谨慎平衡治疗获益与长期致癌风险的重要性。

从进化角度看，UVR也被认为通过为与生物分子起源相关的光化学过程提供自由能，参与了早期地球的前生物化学反应。虽然尚无直接证据表明此类前细胞过程以离散机制保留于白癜风或黑色素瘤中，但若干基本光化学原理在现代黑素细胞生物学中仍具生物学相关性，包括发色团介导的光子吸收、氧化还原反应、活性氧/活性氮（ROS/RNS）生成、DNA光产物形成及应激反应信号传导。在此背景下，黑色素不仅应被视为一种紫外线防护色素，更应被视为一种将紫外能量转化为化学与细胞信号的生物活性发色团。这些光化学过程的失调可能参与白癜风中的黑素细胞损伤，并在慢性或过度紫外线暴露下导致基因组不稳定与黑色素瘤进展。因此，这种针对紫外线驱动光化学的进化视角，为理解紫外线暴露为何既能作为黑素细胞稳态的调节因子，又能作为黑素细胞病变的驱动因素提供了概念背景。

2 UVR对黑素细胞功能的有益效应

UVR可诱导黑素细胞产生适应性反应，这对色素沉着、环境感知及整体皮肤稳态至关重要。累积证据表明，UVR通过直接与间接机制促进黑素细胞黑色素生成，从而减轻紫外应激的细胞毒性效应。本节阐述在生理与病理条件下UVR支持黑素细胞功能的分子与细胞通路。

2.1 黑色素生成

UVR通过协调促进黑素细胞成熟、增殖及黑色素合成，快速激活黑素细胞并诱导皮肤色素沉着。小眼畸形相关转录因子（MITF）是调控黑素细胞发育、功能及存活的关键调节因子。UVB可诱导黑色素生成相关基因（包括MITF、酪氨酸酶（TYR）及酪氨酸酶相关蛋白1（TYRP1））的表达，从而启动黑素细胞内的黑色素生成程序。

近期研究采用佛司可林激活环磷酸腺苷（cAMP）信号通路作为UVR刺激的替代模型。单细胞分析显示，黑素细胞在cAMP激活后可动态转换于不同功能状态之间：重复刺激优先扩增增殖状态，而间歇性暴露则富集高色素生成状态。这些状态转换与MITF表达的动态、剂量依赖性调控密切相关，凸显其作为调控黑素细胞命运决定的分子变阻器作用。除转录调控外，UVB暴露还通过调节细胞内钙信号与黑素体pH值促进黑色素生成。在黑素细胞中，UVB激活瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）通道，触发钙内流并导致黑素体碱化，这些变化增强TYR活性，从而促进黑色素合成。除对分化黑素细胞的直接作用外，UVR还可作用于黑素前体细胞：UVR暴露激活黑素前体细胞中的KIT受体，刺激其增殖并分化为成熟的TRP1阳性色素性黑素细胞。

此外，UVR暴露通过与邻近细胞类型（尤其是角质形成细胞）的复杂相互作用调节黑色素生成。角质形成细胞与黑素细胞之间的串扰是皮肤色素沉着的核心调控轴。紫外线暴露后，角质形成细胞分泌多种旁分泌介质调控黑素细胞活性。其中，α-促黑素细胞激素（α-MSH）结合黑素细胞上的黑皮质素1受体（MC1R）并激活下游黑色素生成信号，从而上调黑色素生成基因（包括TYR、TYRP1及多巴色素异构酶（DCT））的表达。相比之下，白细胞介素-1β（IL-1β）通过其同源IL-1受体发挥作用，参与表皮微环境中的UVR诱导炎症与旁分泌信号传导，可能间接影响黑素细胞功能。除可溶性细胞因子与激素外，UVB辐射还可诱导角质形成细胞释放外泌体相关microRNA（如miR-365b-5p），进一步调节黑素细胞的黑色素合成。此外，UVB暴露激活皮肤交感神经系统，导致去甲肾上腺素释放增加，进而上调角质形成细胞中β₂-肾上腺素能受体（β₂-AR）表达，并通过激活AP-1信号通路间接影响黑素细胞的黑色素生成。

UVR诱导的黑色素生成由多条信号通路介导。UVA与UVB均可增强ERK1/2磷酸化及MITF激活，强化对黑色素生成酶的转录调控。cAMP/蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号轴是UVR暴露后黑色素生成的主要通路。该过程涉及CD39与CD73将胞外ATP转化为腺苷，随后腺苷结合A_2A与A_2B受体，进一步放大胞内cAMP信号与黑色素合成。除经典第二信使通路外，UVR还通过调节线粒体动力学促进黑色素生成：增强的线粒体融合已被证实可激活ERK1/2信号，导致MITF表达增加及下游黑色素生成酶的上调。此外，UVR通过激活视黑素蛋白（OPN4）及钙依赖性信号通路（包括CaMKII、一氧化氮及环磷酸鸟苷（cGMP））调节黑素细胞色素沉着。同时，UV暴露激活Wnt/β-连环蛋白通路，也参与黑素细胞增殖、分化及持续性黑色素生成。

值得注意的是，黑色素生成信号受到内在负调控。α-MSH激活下游MITF信号，导致NOX4表达上调。MITF–NOX4轴的激活增强活性氧生成，进而负向调节黑色素合成。该MITF–NOX4轴代表一种情境依赖性反馈机制，用于微调黑素细胞氧化还原稳态，防止持续刺激下的过度黑色素生成。

2.2 紫外线相关真黑色素与褐黑色素生成

紫外线诱导的黑色素生成不应仅被解释为总黑色素含量的增加，还应被视为一种波长与MC1R依赖性的黑色素质量转变。在人黑素细胞中，前阿黑皮素原（POMC）/α-MSH/MC1R/cAMP轴的激活优先促进真黑色素生成，产生棕黑色真黑色素。真黑色素具有广谱紫外线吸收与抗氧化特性，可减少紫外线诱导的ROS积累、环丁烷嘧啶二聚体（CPD）形成及突变发生。相比之下，MC1R信号受损（常见于红发/白皙皮肤表型）则倾向于褐黑色素生成，产生红黄色含硫褐黑色素。褐黑色素在紫外线屏蔽效率上较低，并可通过光反应与促氧化反应生成氧化应激，从而增加黑素细胞易损性，即便总色素存在时亦是如此。

这一区分与白癜风及黑色素瘤均相关。在白癜风中，黑素细胞数量减少及黑色素生成能力受损降低了真黑色素的防护储备，而氧化应激可能进一步破坏黑色素生成酶与黑素体功能。因此，受控的NB-UVB可通过刺激黑素细胞再生与偏向真黑色素的色素沉着发挥有益作用，而过度UVR可能在抗氧化韧性不足的黑素细胞中加剧氧化损伤。在黑色素瘤生物学中，真黑色素/褐黑色素平衡有助于解释为何色素沉着并非均一保护性：富含真黑色素的色素沉着通常减少紫外线诱导的DNA损伤，而富含褐黑色素的表型则与黑色素瘤易感性增加相关，这通过紫外线依赖性与非依赖性氧化机制实现。因此，未来临床解读白癜风患者的紫外线反应时，不仅要考虑复色率，还应考虑色素质量、MC1R状态及氧化应激负荷。

2.3 昼夜节律调控

黑色素生成是黑素细胞最重要的功能，但近年来黑素细胞的其他功能也备受关注。昼夜节律是高度保守的生物过程，调控跨物种的广泛生理功能。光是昼夜系统的首要环境输入，并作为主要授时因子（zeitgeber）。在外温动物中，通过眼与中枢神经系统感光神经元中的视蛋白介导的光感知，光调节褪黑素合成的昼夜节律与分泌。这种褪黑素信号的光调控反过来影响色素分布、细胞增殖与组织稳态。

视蛋白介导的光感知（尤其是视黑素蛋白OPN4）在哺乳动物紫外线暴露后的色素沉着调控中发挥重要作用。BMAL1与PER1均为参与昼夜调控的核心时钟基因。在黑素细胞中，UVA暴露可通过OPN4依赖性抑制PER1表达，至少部分增加黑色素含量。相反，OPN4缺陷（Opn4^KO）黑素细胞无法表现出UVA诱导的PER1抑制，并显示色素沉着反应受损，凸显了OPN4在连接光感知、昼夜信号与黑色素生成中的关键作用。临床上，OPN4表达随黑色素瘤进展而下降，并与BMAL1表达呈负相关，而较高的BMAL1水平与患者生存改善相关。此外，UVR可能通过抑制夜间褪黑素分泌并升高日间血清素水平，改变黑素细胞相关的神经内分泌节律。尽管当前将UVR诱导的昼夜节律失调与黑色素瘤模型相关联的证据占主导，但这些发现提示黑素细胞昼夜节律失调可能参与黑素细胞转化与致癌，值得进一步研究。

UVR通过直接与间接机制显著影响黑素细胞相关的内分泌活动。紫外线暴露上调皮肤中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）与前阿黑皮素原（POMC，α-MSH的前体）的表达。α-MSH结合黑皮质素1受体（MC1R）激活腺苷酸环化酶，导致胞内环磷酸腺苷水平升高。这一信号级联导致cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，从而促进真黑色素合成并增强对紫外线诱导DNA损伤的光保护。

UVR还通过激活核因子红细胞2相关因子2（NRF2）信号通路调节黑素细胞功能，诱导血红素加氧酶-1等抗氧化酶以减轻氧化应激。同时，黑皮质素1受体多态性可损害α-MSH信号传导，导致黑色素生成能力降低与紫外线敏感性增加。反之，