《Frontiers in Aging》：Gut microbiota-epigenetic interactions in systemic aging: mechanistic drivers for endocrine and reproductive network remodeling and therapeutic modulation
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研究人员现在将衰老视为一个由代谢、表观遗传和激素相互作用共同塑造的过程。近期研究表明，肠道微生物通过产生能够影响基因表达和染色质结构的代谢物，在这一系统中扮演重要角色。然而，由于肠道微生物和机体在衰老过程中均处于不断变化之中，目前尚不完全清楚两者如何在衰老过程
研究人员现在将衰老视为一个由代谢、表观遗传和激素相互作用共同塑造的过程。近期研究表明，肠道微生物通过产生能够影响基因表达和染色质结构的代谢物，在这一系统中扮演重要角色。然而，由于肠道微生物和机体在衰老过程中均处于不断变化之中，目前尚不完全清楚两者如何在衰老过程中相互影响。本综述汇总了当前关于肠道微生物代谢物（如短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸、色氨酸衍生物和多胺）如何通过DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑等过程影响机体表观遗传机制的研究。研究人员综合了细胞研究、动物实验和人类研究的证据，以评估关联的强度，并区分对染色质的直接影响与间接的代谢或基因表达变化。本综述特别关注内分泌和生殖器官，如下丘脑、胰腺、肝脏、脂肪组织以及支持性腺的细胞，这些组织中的肠道微生物信号与激素调控和代谢信号存在重叠。在这些组织中，微生物代谢物影响与炎症、线粒体和营养感知相关的关键通路，但在人类中的直接证据仍然有限。本综述还指出了实验室模型与临床观察之间的差异，强调需要进一步的工作来将这些发现应用于现实场景。肠道微生物与表观遗传的相互作用在代谢、免疫和内分泌系统衰老之间形成了双向联系。尽管越来越多的证据表明微生物代谢物可以塑造基因活性和表观遗传模式，但我们所知的大部分内容来源于动物研究，而非对人体的直接测试。展望未来，研究人员需要开展结合多种数据类型的广泛、长期研究，以确定因果关系及涉及的组织。更好地理解这一系统有助于开发新的生物标志物和治疗方法，通过靶向微生物组及其对表观遗传的影响来干预衰老。
本研究是一项以假设驱动的叙述性综述，旨在整合肠道微生物组-表观遗传互作在系统性衰老领域的当前证据。研究始于两个核心假设：其一，微生物衍生代谢物是连接机体代谢状态与染色质调控的重要纽带，在衰老过程中影响基因表达和激素功能；其二，这种关系是双向的，衰老过程中激素、代谢和免疫系统的变化会改变肠道环境，进而影响微生物组。文献检索策略涵盖PubMed、Web of Science等数据库，时间范围为2000年1月至2026年2月，使用“肠道微生物组”、“表观遗传学”、“衰老”等关键词。本综述采用分层证据分类框架，根据实验系统对表观遗传测量的直接性对研究进行分级，从体内直接染色质分析（Tier 1）到人体观察性研究（Tier 4）。通过叙述性综合方法整合不同来源的分子、代谢和系统级发现，并系统检索支持性和冲突性研究以减少偏倚。
微生物衍生代谢物主要通过三种机制调控染色质状态：对DNA甲基化的调控、对组蛋白乙酰化的代谢控制以及通过mTOR通路整合营养信号。微生物代谢物通过改变甲基供体（如S-腺苷甲硫氨酸(SAM)）的可用性，并与DNA甲基转移酶(DNMTs)及代谢辅因子相互作用，从而强烈影响DNA甲基化。SCFAs可通过改变细胞能量利用和一碳代谢来影响DNA甲基化。研究表明，SCFAs能改变与糖尿病风险相关的DNA甲基化。对组蛋白乙酰化的调控是微生物代谢物影响染色质的另一核心机制，其主要通过组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制和核受体/G蛋白偶联受体(GPCRs)信号传导实现。短链脂肪酸（如丁酸、丙酸）是研究最多的HDACs抑制剂，通过抑制I类和II类HDACs来阻止乙酰基从组蛋白上移除，从而增加组蛋白乙酰化并促进基因转录。SCFAs还能激活FFAR2、FFAR3等GPCRs，触发下游信号通路影响染色质可及性。营养依赖的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路整合了营养可用性、细胞代谢和转录调控，肠道微生物通过影响营养感知和底物代谢，将微生物信号与染色质调控联系起来。SCFAs等微生物代谢物通过激活AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)来对抗mTOR复合物活性，从而促进健康衰老和代谢稳态。
肠道微生物衍生的主要代谢物类别及其表观遗传机制包括：短链脂肪酸作为HDACs抑制剂增加组蛋白乙酰化；二级胆汁酸通过法尼醇X受体(FXR)/TGR5信号传导影响辅激活因子募集或HDACs招募；色氨酸吲哚类衍生物通过芳香烃受体(AhR)依赖性重塑，产生情境依赖性的组蛋白乙酰化或甲基化改变；多胺（如亚精胺）通过稳定核小体和抑制组蛋白乙酰转移酶(HATs)来影响染色质结构。这些微生物衍生的代谢物共同构成了一个整合代谢流、核受体信号、转录因子结合和甲基供体平衡的表观遗传代谢组。
在器官特异性效应方面，下丘脑的神经内分泌衰老中，SCFAs穿过血脑屏障后通过抑制HDACs帮助维持下丘脑弓状核和室旁核中POMC、BDNF等基因启动子的组蛋白乙酰化，支持瘦素和胰岛素敏感性。年龄相关的SCFAs产生菌减少导致这些位点的组蛋白乙酰化降低，促进炎症基因表达。色氨酸吲哚类物质通过AhR信号通路调节小胶质细胞表观遗传状态，影响神经炎症。胰腺的代谢调控中，SCFAs有助于维持胰岛β细胞中INSR、PDX1等基因调控区域的组蛋白乙酰化，支持胰岛素释放。衰老过程中SCFAs水平下降导致组蛋白乙酰化降低、染色质紧缩和胰岛素基因表达减少。肝脏作为接收肠道代谢物的第一道门户，SCFAs通过抑制HDACs和影响DNMT活性支持PGC-1α、FOXO1等基因的表达，调节线粒体生物合成和糖异生。二级胆汁酸激活FXR/TGR5信号通路，影响肝脏的胆汁酸和脂质稳态。脂肪组织重塑中，SCFAs帮助维持PPARG、ADIPOQ等基因的组蛋白乙酰化，支持脂联素释放和改善胰岛素敏感性。生殖系统高度敏感于染色质调控，年龄相关的DNA高甲基化和组蛋白修饰改变影响卵巢中的减数分裂和类固醇生成相关基因，以及睾丸中的精子发生。肠道微生物组与生殖系统的相互作用可能通过“肠道-生殖系轴”影响跨代表观遗传遗传，尽管在人类中的直接证据仍然有限。
人类对微生物组干预诱导的染色质变化的证据主要来自粪便微生物组移植(FMT)研究。现有研究显示FMT可在人类外周血单核细胞和肝脏组织中诱导可测量的DNA甲基化变化，但缺乏使用染色质可及性测定（如ChIP-seq、ATAC-seq）的直接证据，且未涉及内分泌或生殖组织。目前尚无长期随访数据来确定这些表观遗传变化的持久性。饮食和益生后生元的调节研究表明，高纤维饮食可增加粪便SCFAs浓度并改变微生物组，动物实验证实纤维驱动的SCFAs恢复可稳定染色质状态。益生后生元（如SCFAs）作为天然HDACs抑制剂，在动物模型中能改善代谢参数，但在人体试验中的结果不一致且缺乏染色质变化的评估。工程化微生物和下一代方法正在开发中，但安全性和长期稳定性仍需验证。
未来研究方向应聚焦于解决关联与因果之间的差距。需要在内分泌和生殖组织中开展直接的染色质分析研究；开展至少1年随访期的干预研究以评估表观遗传变化的持久性；明确菌群失调与内分泌衰退之间的因果关系方向；将动物模型中建立的“肠道-生殖系轴”假说在人类中进行验证。推荐的行动包括：开展针对特定代谢物（如丁酸）的临床试验，使用明确的表观遗传终点；优化这些干预措施的剂量和药代动力学；测试工程化的活体生物治疗产品；在动物模型中评估代谢物与HDACs抑制剂或甲基供体的组合效应；使用交叉滞后面板分析等方法解析微生物组-内分泌轴的方向性；在计划怀孕的夫妇中进行前瞻性队列研究，收集粪便、血液和精液样本，并跟踪后代健康。建立基于微生物组的诊断工具或生物标志物可能有助于精准靶向表观遗传组，但这些生物标志物与表观遗传变化之间的因果关系仍有待确立。
