综述：药物性骨质疏松与肠道微生物组的关联机制研究

《Frontiers in Endocrinology》：Linking the relationship between drug-induced osteoporosis and the gut microbiota

　　

药物性骨质疏松属于继发性骨质疏松，由药理药物引发，这类药物可改变肠道微生物组（GM）的多样性与功能，进而可能参与骨质疏松的发生或进展。本综述基于临床前及临床研究，阐明药物性骨质疏松与GM之间的关联，重点关注糖皮质激素（GCs）、芳香化酶抑制剂（AIs）、质子泵抑制剂（PPIs）、抗逆转录病毒药物（ARs）、抗癫痫药物（AEDs）、抗精神病药物（APs）、抗抑郁药物（ADs）诱导的继发性骨质疏松及其伴随的GM改变。不同药物可通过多种机制诱发继发性骨质疏松，部分药物对骨健康的损害机制存在共性，包括成骨细胞生成减少、破骨细胞生成增加、钙与维生素D代谢紊乱、激素及细胞因子水平改变。此外，各类药物可显著重塑肠道微生物群落，且该过程常具有药物特异性和环境依赖性。然而，单一药物、GM与骨健康之间的具体关联机制仍大多未明。对于上述多数药物类别，尚缺乏或仅有极少量直接证据表明药物诱导的GM改变介导了骨转换、骨密度（BMD）或骨折风险的变化。该领域亟需开展观察性与干预性临床研究，以提供药物性骨质疏松与GM关联的确凿证据。目前显示治疗前景的药物性骨质疏松干预策略包括药物干预、充足的钙与维生素D摄入、负重运动及BMD预防性监测。若获得充分的临床证据支持，益生菌与益生元补充或可成为未来的治疗选择。

1 引言

骨质疏松是一种全身性代谢性骨骼疾病，其典型特征为骨微结构破坏与骨量下降，表现为骨密度（BMD）降低，导致骨强度减弱、骨折易感性升高。骨质疏松性骨折（又称脆性骨折）好发于腕部、髋部与椎体，可造成严重疼痛、残疾甚至死亡，是全球重大公共卫生问题。全球骨质疏松患病率约为18.3%，存在明显地域差异，患病人数超过2亿，每年引发大量骨折事件，其中髋部骨折达166万例。骨质疏松的分子机制源于成骨细胞活性降低、破骨细胞活性升高或二者并存，骨重塑单元失衡导致骨形成受损、骨吸收加速。这一过程受多种生物分子调控，包括核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、骨保护素（OPG）、白细胞介素（ILs）、转化生长因子-β（TGF-β）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、雌激素、睾酮、甲状旁腺激素（PTH）等，这些分子通过调节成骨细胞与破骨细胞的生长、活性及分化，影响局部骨微环境与全身骨代谢。

性别是骨质疏松的重要影响因素。女性原发性骨质疏松主要分为1型（绝经后骨质疏松）与2型（老年性骨质疏松）。绝经后骨质疏松由雌激素缺乏驱动，是最常见的原发性骨质疏松类型；老年性骨质疏松发生于70岁后，男女患病率约为1:2。男性因睾酮与雌二醇水平下降速度慢于女性，骨丢失进程延迟，骨折发生时间较女性晚约10年，但仍有高达40%的骨质疏松性骨折发生于男性，且男性髋部骨折后的死亡率与致残率是女性的两倍。继发性骨质疏松由导致骨丢失的次生因素引发，涵盖多种临床与生活方式问题。研究显示，超过50%的绝经前女性、30%的绝经后女性及三分之二的老年男性患有继发性骨质疏松。识别继发性病因至关重要，因其决定了患者的治疗方案。内分泌疾病、神经肌肉疾病、胃肠道疾病、慢性炎症与营养性疾病、慢性肾病、癌症、遗传性疾病、药物及不良生活方式均可诱发继发性骨质疏松。长期应用多种药物（如GCs、AIs、PPIs、ARs、AEDs、APs、ADs）已被证实可导致BMD下降，是骨质疏松的主要诱因之一。

近年研究数据表明，GM在调节骨稳态中发挥关键作用，骨骼系统与GM的互作可影响骨健康。针对骨质疏松多因素病因的肠-骨轴研究已阐明，GM可通过免疫调节、代谢产物生成及营养素吸收影响骨代谢，为骨健康调控提供了潜在路径。肠道短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸盐与丙酸盐可直接促进成骨细胞分化与增殖，同时抑制破骨细胞形成，参与骨重塑。GM还可通过调控宿主免疫系统，特别是辅助性T细胞17（Th17）与调节性T细胞（Treg）的平衡及宿主炎症状态，间接影响骨质疏松发生。此外，GM通过与PTH及雌激素的互作调节骨重塑，可能间接诱发骨质疏松。尽管GM在骨质疏松中的作用认知已取得显著进展，但其调控骨健康的精确机制，以及肠道微生物多样性与特定骨病理改变的关联仍缺乏系统性知识。多项研究分析了原发性骨质疏松患者肠道细菌的多样性与丰度，发现此类患者微生物多样性普遍降低，拟杆菌属（Bacteroides）与罗斯氏菌属（Roseburia）减少，梭杆菌属（Fusobacterium）、戴阿利斯特杆菌属（Dialister）、粪杆菌属（Faecalibacterium）与托卢单胞菌属（Tolumonas）等物种丰度升高。然而，针对药物性（继发性）骨质疏松与GM关联的研究十分有限。现有证据表明，药物诱导的GM紊乱可改变代谢谱与细菌多样性，可能影响肠道通透性与代谢物释放，通过激活免疫细胞影响骨矿化，进而降低BMD。因此，本综述旨在基于临床前与临床研究，全面梳理药物性骨质疏松与GM的关联，重点关注GCs、AIs、PPIs、ARs、AEDs、APs、ADs诱导的继发性骨质疏松及其GM改变，并纳入药物性骨质疏松的推荐治疗方案。

2 糖皮质激素诱导的骨质疏松与肠道微生物组

GCs是一类内源性激素及免疫调节药物，主要通过糖皮质激素受体发挥抗炎、抗增殖及免疫抑制作用，可减少T细胞与巨噬细胞活性，抑制中性粒细胞黏附，阻断炎症与免疫反应相关基因转录，广泛用于治疗类风湿关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）、化疗不良反应缓解及器官移植排斥预防。按作用时长可分为短效（可的松、氢化可的松）、中效（泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、地夫可特）与长效（地塞米松、倍他米松）。但长期GC治疗可引发多种不良反应，其中糖皮质激素诱导的骨质疏松（GIOP）是最常见的继发性骨质疏松类型。

GCs对骨健康的累积损害效应取决于剂量、使用时长及治疗的基础疾病，主要机制包括抑制Wnt信号通路、调节RANKL/OPG信号通路、刺激巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）生成、诱导成骨细胞与骨细胞凋亡。Wnt通路抑制可通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激活，抑制成骨细胞生成并促进脂肪生成。RANKL表达升高（受粒细胞集落刺激因子G-CSF刺激）与OPG表达抑制共同促进破骨细胞数量增加；GCs还可直接抑制成熟破骨细胞凋亡，并增加M-CSF生成以促进破骨细胞存活与活性。此外，GCs影响骨细胞活力与功能，降低骨抵抗力并延缓骨修复，同时减少肠道钙吸收、增加尿钙排泄，导致血钙降低，引发轻度继发性甲状旁腺功能亢进，并降低IGF-1、生长激素与雌激素水平，进一步升高破骨细胞活性。药理剂量GCs还可升高细胞内氧化应激水平。

大量研究证实，GCs治疗即使低剂量也可显著降低BMD，快速升高椎体与非椎体骨折风险。连续GC治疗（90%以上为泼尼松龙）可增加骨折风险并降低BMD，极低剂量泼尼松龙（<2.5 mg/天）即可观察到椎体骨折风险升高。慢性炎性疾病（RA、IBD、系统性红斑狼疮等）患者接受GC治疗后，骨质疏松性骨折风险更高，腰椎BMD年均下降1.7%，股骨颈下降1.3%。RA患者中GC使用者腰椎与股骨颈BMD显著低于未使用者，椎体骨折患病率达13%。IBD患者GC治疗同样与椎体及髋部骨折风险升高相关。风湿病患者长期使用GCs可因病程长、体重指数（BMI）低、全髋BMD降低而增加椎体骨折风险。GC初始治疗者第一年即出现快速骨丢失（腰椎BMD下降6%-12%），随后呈缓慢持续下降趋势，骨折风险在治疗开始后3-6个月内即升高，停药后迅速下降。

GCs可改变GM组成，引发菌群失调。大鼠模型显示，长期泼尼松治疗可增加厌氧杆菌属（Anaerobacterium）丰度，降低艾森伯格菌属（Eisenbergiella）、另枝菌属（Alistipes）与梭菌属XIVb（Clostridium XIVb）丰度，同时粪便SCFAs水平降低。小鼠模型中，泼尼松龙可降低疣微菌目（Verrucomicrobiales）与拟杆菌目（Bacteroidales）丰度，升高梭菌目（Clostridiales）丰度；甲泼尼龙可降低乳杆菌属（Lactobacillus）的绝对与相对丰度。地夫可特可被拟杆菌门（Bacteroidota）、疣微菌门（Verrucomicrobiota）、变形菌门（Proteobacteria）等多个门类细菌编码的外源代谢酶代谢。营养不良小鼠中，地夫可特可增加脱硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）丰度，降低丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）与伯克氏菌科（Burkholderiaceae）丰度。地塞米松治疗4周可改变肠道微生物群落结构，增加双歧杆菌属（Bifidobacterium）与乳杆菌属丰度，消除产黏液降解菌——黏液螺旋菌属（Mucispirillum）。

尽管GM可影响并调控BMD，其与GIOP的交叉关联仍不明确。许多长期GC治疗患者从未接受骨丢失预防性治疗，部分患者在发生骨折后才开始干预。肠道微生物或可作为减轻大剂量GC治疗不良反应的新靶点。临床前研究表明，调节肠-骨轴或可预防GIOP。韩国红参提取物在GIOP小鼠模型中可预防骨丢失，改善肠道屏障损伤，其机制与富集约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）相关。罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）可预防泼尼松龙诱导的小梁骨丢失；植物乳杆菌LP45可改善GIOP大鼠股骨生物力学性能。但健康青年人群研究显示，补充罗伊氏乳杆菌并未显著影响骨转换标志物（包括骨钙素OCN、I型胶原C末端肽CTx、I型前胶原N端前肽P1NP）。动物实验表明，动物乳杆菌（Lactobacillus animalis）补充可增强成骨作用，减轻甲泼尼龙诱导的股骨头坏死；中药复方双合汤可改善甲泼尼龙诱导的股骨头坏死骨形态，上调成骨标志物（包括Runt相关转录因子2 RUNX2、OCN、I型胶原α1 COL1A1）表达，并调节GM中疣微菌门、Allobaculum属及伯克氏菌目等类群的相对丰度。植物乳杆菌还可通过重塑GM（增加有益类群如瘤胃球菌属Ruminococcus、毛螺菌科NK4A136群Lachnospiraceae_NK4A136_group、UCG_005、Romboutsia属、Christensenellaceae_R-7群，减少有害类群脱硫弧菌科），提高BMD与小梁骨数量，并升高促成骨、抑破骨血清代谢物（吡嗪、γ-谷氨酰半胱氨酸）水平，从而减轻地塞米松诱导的骨质疏松。

3 芳香化酶抑制剂诱导的骨质疏松与肠道微生物组

AIs常用于绝经后女性雌激素受体阳性乳腺癌的治疗，作为辅助治疗与化疗、手术联合用于转移性雌激素受体依赖性乳腺癌。AIs通过抑制细胞色素P450超家族成员CYP19A1（芳香化酶）的活性，降低外周雄激素向雌激素转化的效率，从而减少循环雌激素水平。临床常用AIs包括可逆性非甾体类（来曲唑、阿那曲唑）与不可逆甾体类（依西美坦）。长期AI治疗可引发自身免疫疾病、肌肉骨骼系统损伤等不良反应，通过加速骨丢失增加骨量减少、骨质疏松与骨折风险。

AI治疗导致的雌激素缺乏会扰乱骨重塑机制。雌激素通常可抑制RANKL诱导的破骨细胞分化，防止成骨细胞凋亡，支持成骨前体细胞成熟与分化，并抑制IL-1与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）生成。因此，雌激素水平下降会导致骨吸收增强，进而诱发骨质疏松，尤以小梁骨区为著。

荟萃分析显示，乳腺癌患者AI治疗可显著增加骨质疏松性骨折风险，椎体骨折风险升高最为明显。非骨质疏松绝经后乳腺癌女性长期AI治疗可显著降低BMD、腰椎小梁骨评分（TBS）并改变髋部几何结构。接受来曲唑治疗约5年的绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者，骨痛、骨折与新发骨质疏松发生率更高。一项研究中，53.7%的AI治疗患者存在骨量减少，19.4%患有骨质疏松，且普遍存在未被识别的维生素D缺乏，提示需常规监测该类患者25-羟基维生素D水平并及时补充。来曲唑治疗还可升高骨吸收标志物（尿吡啶啉PYD、尿脱氧吡啶啉DPD）并降低PTH水平。不同类型AIs对骨健康的影响存在差异：治疗2年后，阿那曲唑对腰椎与髋部BMD的损害大于依西美坦；但5年治疗中，阿那曲唑的临床骨折风险低于来曲唑；三种药物比较显示，阿那曲唑致骨质疏松的风险低于来曲唑与依西美坦，但三者在疗效上无显著差异。

AI治疗与肠道细菌多样性改变及雌激素代谢相关类群变化相关。乳腺癌术后放疗患者口服AI未显著改变α或β多样性，但Cook等人发现AI治疗后帕拉拟杆菌（Parabacteroides merdae）、鲁氏杆菌（Ruthenibacterium lactatiformans）与颤螺菌科（Oscillospiraceae）富集，而有益产丁酸盐菌普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）显著减少。AI治疗可能加剧乳腺癌患者肠道失调。绝经后乳腺癌患者AI治疗期间，韦荣球菌属（Veillonella）丰度高于健康对照；与对照组相比，AI治疗患者双歧杆菌动物亚种（Bifidobacterium animalis）富集，而粪球菌属（Coprococcus）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、棒状杆菌属（Corynebacterium）、丁酸球菌属（Butyricicoccus）、霍尔德曼菌属（Holdemania）与嗜血杆菌属（Haemophilus）丰度降低。大鼠模型中，阿那曲唑偶联硒纳米颗粒可减少骨损伤并降低成骨细胞死亡。AI诱导骨质疏松与GM改变的具体关联仍需阐明。维持富含有益菌的均衡GM或将其调节至更有利的组成，或可帮助维持乳腺癌幸存者的骨健康。目前一项正在进行中的临床试验（NCT070