《Targeted Oncology》：Should Metastatic Site Inform First-Line Therapy in Clear Cell Renal Cell Carcinoma?
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转移性透明细胞肾细胞癌（RCC）的前线全身治疗已发展为包括双免疫治疗（IO/IO）和免疫治疗-酪氨酸激酶抑制剂联合（IO/TKI），通常根据组织学和风险分层进行选择。然而，由于缺乏头对头数据，最佳方案选择仍未明确。关键临床试验的亚组分析和新兴的真实世界多中心研
转移性透明细胞肾细胞癌（RCC）的前线全身治疗已发展为包括双免疫治疗（IO/IO）和免疫治疗-酪氨酸激酶抑制剂联合（IO/TKI），通常根据组织学和风险分层进行选择。然而，由于缺乏头对头数据，最佳方案选择仍未明确。关键临床试验的亚组分析和新兴的真实世界多中心研究数据表明，转移部位带来的治疗获益存在差异，尤其是骨转移。证据表明，与其他部位相比，骨转移促进免疫抑制性肿瘤微环境，并可能优先上调编码血管生成因子的基因。这种生物学驱动的模式为IO/TKI可能在骨占优势的疾病中具有更高活性的假说提供了依据。肝转移也可能由于具有免疫抑制和血管环境而表现出类似的部位特异性模式，但RCC特异性数据仍然稀缺。本综述总结了按疾病部位定制治疗的机制依据、临床证据和实际意义，突出了关键空白以及未来研究重点。
透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是肾癌最常见的亚型，其转移性疾病的治疗在过去十年发生重大转变，从单一酪氨酸激酶抑制剂（TKI）演变为双免疫治疗（IO/IO）和免疫治疗联合TKI（IO/TKI）方案。然而，由于缺乏头对头比较，如何在IO/IO和IO/TKI之间进行最优选择仍是未解难题。现有国际指南（如NCCN、ESMO、EAU）均推荐两种方案均可作为一线选择，但缺乏明确的预测性生物标志物。新兴的证据表明，转移部位可能影响免疫治疗和TKI的疗效差异，尤其是骨转移和肝转移具有独特的生物学微环境。因此，研究人员在《Targeted Oncology》上发表这篇综述，系统整合了机制依据、临床试验亚组分析以及真实世界多中心研究数据，旨在探讨转移部位是否能指导一线治疗选择。该综述指出，骨转移因其免疫抑制性微环境和血管生成信号上调，可能更受益于IO/TKI方案；肝转移也存在类似潜力但数据有限；而肺转移可能更具免疫原性。这一发现若得到前瞻性验证，将推动转移性ccRCC个体化治疗策略的改进，并为临床决策提供新的维度。
主要关键技术方法：本文为综述性文章，未开展原创实验。研究人员整合了多个关键临床试验的预设或事后亚组分析，包括CheckMate 214（ipilimumab+nivolumab vs sunitinib）、CheckMate 9ER（nivolumab+cabozantinib vs sunitinib）、CLEAR（lenvatinib+pembrolizumab vs sunitinib）以及KEYNOTE-426（axitinib+pembrolizumab vs sunitinib）。此外，还纳入了近期发表的真实世界多中心回顾性研究，例如Toyoda等纳入了579例中高危转移性RCC患者的分析（对比IO/IO与IO/TKI，按转移部位分层）、法国七中心队列研究以及针对骨转移患者的另一项多中心回顾性分析。分析手段包括对临床试验亚组数据的森林图解读、真实世界生存和反应率比较，以及结合生物学（如肿瘤微环境免疫细胞浸润、血管生成基因表达）和基因组学（如HIF信号通路）数据的机制推理。
研究结果：
1. **Introduction**：介绍转移性ccRCC一线治疗已进入IO/IO和IO/TKI时代，但选择缺乏共识。新兴假说认为转移部位可能影响治疗反应，尤其是骨转移。
2. **Current Framework for Frontline Therapy Selection**：目前最常用的风险分型工具是国际转移性RCC数据库联盟（IMDC）标准，但其预测治疗获益的作用存在争议。除了肉瘤样分化这一明确预测IO/IO疗效的因子外，尚未有已验证的生物标志物用于指导非肉瘤样患者的选择。
3. **Rationale for Site-Specific Stratification**：由于关键试验均以舒尼替尼为对照而非相互直接比较，网络荟萃分析存在局限性。转移部位已被用作RCC的预后标志物（骨、肝转移与较差预后相关），其预测作用正被探索。欧洲泌尿外科学会（EAU）2025年年会呼吁更新风险分层模型，纳入转移部位。
4. **Biologic Basis for Site-Specific Treatment Response**：骨转移具有独特的生物学特征：骨髓微环境中富含调节性T细胞、髓系来源抑制细胞和破骨细胞激活因子，形成免疫抑制微环境，削弱免疫治疗反应；同时，基因组分析显示骨转移灶较其他部位上调血管生成相关基因（VEGF、PDGF、TGF-α），HIF信号通路是核心驱动因子。这些特征支持骨转移对TKI更敏感，对免疫治疗反应差。BIONIKK和OPTIC RCC等前瞻性试验证实，高血管生成表型患者对TKI反应更佳，而免疫高表型患者优先受益于免疫治疗。肝转移通过招募免疫抑制巨噬细胞、Kupffer细胞介导的免疫抑制以及高表达免疫检查点配体等方式形成免疫抑制环境，同样高血管密度，提示TKI可能更优，但RCC特异性数据不足。肺转移被认为更具免疫原性（部分基于乳腺癌数据），但RCC相关肺转移免疫学特征尚需明确。
5. **Clinical Evidence from Trial Subgroup Analyses and Real-World Studies**：CheckMate 214亚组分析显示，骨转移患者接受IO/IO相比舒尼替尼的总体生存（OS）获益未达统计学意义（HR 0.82, 95%CI 0.61-1.11），无进展生存（PFS）略倾向于舒尼替尼（HR 1.07）；而IO/TKI试验中，CheckMate 9ER骨转移患者OS显著获益（HR 0.66, 95%CI 0.45-0.95），CLEAR试验骨转移患者PFS显著获益（HR 0.50, 95%CI 0.33-0.77）。真实世界研究中，Toyoda等（579例）发现骨和肝转移患者从IO/TKI获益显著优于IO/IO，而肺、脑、淋巴结转移患者两组获益相当。法国七中心队列显示骨转移患者接受IO/TKI的中位至下次治疗时间（17.9个月）长于IO/IO（8.5个月），但未达统计学显著性。二线治疗研究同样显示骨转移对TKI总体反应率（29.2%）远高于纳武利尤单抗（4.2%），且免疫组化发现骨病灶VEGFR2表达高于原发灶，支持TKI敏感性。
6. **Clinical Implications**：转移部位不应孤立使用，需结合IMDC评分、疾病负荷、组织学、合并症、患者偏好等。骨转移患者倾向于选择IO/TKI，其中卡博替尼因额外抑制MET和AXL可能对骨代谢有独特影响。需考虑反应动力学：TKI起效较快，对负重骨或脊柱转移风险高（病理性骨折、脊髓压迫）的患者更为重要。治疗时需联合多学科管理（放疗、骨科、姑息治疗、骨改良剂）。
7. **Limitations and Future Directions**：现有观察性数据易受选择偏倚、时期差异、影像异质性等混杂因素影响。未来需前瞻性研究预设转移部位分层。尚未明确哪种IO/TKI方案对骨转移最优，骨转移影响决策的最小阈值未定，是否外推至非透明细胞组织学不确定，以及生物标志物（如VEGFR表达、血管生成基因特征）的预测价值待验证。
8. **Conclusions**：当前证据仍受限于所总结数据的观察性和回顾性性质。然而，新的观察性研究与先前关键试验亚组分析的一致性，加上生物学和基因组分析数据的支持，为转移性透明细胞RCC根据转移部位存在不同治疗结局的假说提供了依据。随着真实世界数据集和未来前瞻性试验纳入基于部位的分层，证据基础将继续成熟并指导未来治疗。在此期间，在为转移性透明细胞RCC选择一线治疗时，考虑疾病部位，尤其是骨转移的存在，可能有助于为该患者群体的治疗选择提供信息。
