《Middle East Fertility Society Journal》：Reproductive tract microbiota and anatomical integrity: implications for fertility, pregnancy, and neonatal outcomes: a narrative review
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背景：生殖系统微生物群是影响生育、妊娠和新生儿健康的关键因素。微生物群组成可能控制着胚胎着床、妊娠维持和新生儿定植。阴道、子宫颈和子宫/子宫内膜微环境表现出不同程度的证据一致性，这取决于采样技术和分析方法。方法：研究人员在PubMed、Google Schol
背景：生殖系统微生物群是影响生育、妊娠和新生儿健康的关键因素。微生物群组成可能控制着胚胎着床、妊娠维持和新生儿定植。阴道、子宫颈和子宫/子宫内膜微环境表现出不同程度的证据一致性，这取决于采样技术和分析方法。方法：研究人员在PubMed、Google Scholar、Scopus和Web of Science中检索了2015年1月至2025年9月发表的文章。纳入标准为：评估了阴道、子宫颈、子宫内膜、胎盘或羊水腔室中生殖道微生物群与生育、妊娠或新生儿结局相关的人类研究。我们排除了仅涉及男性、非生殖系统微生物组或与生育、妊娠并发症或新生儿健康无关的研究。筛选由两名审稿人独立进行，第三名审稿人协助解决分歧。由于异质性，无法进行结构化的荟萃分析。研究人员在筛选合格性后，采用叙述性方式综合了证据。结果：最一致的证据将阴道菌群失调（特别是稳定的乳酸杆菌（Lactobacillus）主导群落减少及厌氧菌群富集）与子宫颈阴道屏障功能的炎症破坏以及早产（PTB）相关结局风险增加联系起来。相比之下，涉及子宫颈尤其是子宫内膜微生物群与着床失败、复发性流产和体外受精（IVF）结局之间的关联仍提示性较强，但在不同研究中一致性较差。关于胎盘常驻微生物群的证据仍存在争议，近期几项低生物量分析更倾向于污染解释，而非存在活性定植的证据。在不同解剖部位，乳酸杆菌主导并非普遍具有保护作用，因为物种和菌株水平的差异（尤其是卷曲乳酸杆菌（Lactobacillus crispatus）和惰性乳酸杆菌（Lactobacillus iners）之间）表现出临床相关性。受孕前或妊娠早期发生的母体菌群失调似乎对不良结局（如早产）影响最大。局部免疫应答的调节、炎症信号传导和子宫颈阴道屏障完整性是重点强调的机制通路。新兴的转化策略包括菌株靶向的益生菌/活体生物治疗药物和阴道微生物群移植（VMT），尽管安全性和标准化终点仍是关键制约因素。干预性和转化性研究表明，微生物组调节可以将子宫颈阴道群落结构转向乳酸杆菌富集。结论：生殖道微生物状态、解剖/免疫健康与生殖结局之间存在显著关联，但这些关联具有物种/菌株和情境特异性。在广泛临床实施之前，未来工作需要优先进行早期风险分层、机制验证和精心设计的对照干预研究。
**引言**
女性生殖道所有区域均存在微生物群落，包括外阴、阴道、子宫颈，甚至子宫腔。对生殖道微生物组的日益关注揭示了其在生殖病理和生理中的核心作用。微生物稳态（eubiosis）可促进黏膜屏障活性和免疫稳态，而菌群失调（dysbiosis）可触发炎症或直接对生殖器官造成组织损伤。阴道、子宫颈和子宫内膜中的微生物生态系统通过免疫信号传导、上皮完整性和代谢途径动态调节生育能力、成功着床和妊娠结局。解剖完整性在本综述中定义为生殖道屏障系统的结构和功能能力，该系统可限制微生物上行和过度炎症，并促进着床和妊娠维持。该概念涉及上皮屏障连续性、紧密连接完整性、宫颈黏液屏障活性和细胞外基质稳定性，以及局部免疫信号调控和妊娠期间胎膜与胎盘界面的维持。
**全球意义**
妊娠并发症和不孕症是全球重大的公共卫生问题，其病因复杂。经典危险因素仅能部分解释不良结局。母体微生物组作为潜在贡献因素正被研究。阴道微生物群被认为是可能预防或导致细菌性阴道病（BV）、盆腔炎性疾病、早产和新生儿感染等疾病的守门人。研究这些微生物生态系统提供了更全面的生殖健康视角。
**研究目的**
本综述旨在综合当前将生殖道微生物群与生育力（自然受孕和辅助生殖技术结局）、妊娠结局（包括流产和早产）及新生儿健康相关联的研究发现，并检验这些关联可能涉及的生物学机制，同时评估新兴的微生物组靶向干预措施、其转化局限性和未来研究重点。本综述主要关注女性生殖道微生物群，仅讨论对生殖道免疫调控、妊娠并发症或母-婴微生物传递具有直接机制意义的肠道介导和全身性途径。解剖完整性指限制微生物上行和失调性炎症的宿主屏障的结构和功能能力，包括阴道/宫颈上皮、宫颈黏液层和妊娠屏障（胎膜和胎盘界面）。
**方法**
文献检索和研究选择：本综述为叙述性综述，采用结构化文献识别和透明的研究选择程序。检索PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar中2015年1月至2025年9月的文献。PubMed检索字符串为：((阴道 OR 子宫颈阴道 OR 宫颈 OR 子宫内膜 OR 子宫 OR 胎盘 OR 羊水) AND (微生物群 OR 微生物组 OR '16S rRNA' OR '16S rDNA' OR 宏基因组 OR 测序) AND (生育 OR 不孕 OR 生育力低下 OR IVF OR ART OR 着床 OR 流产 OR 妊娠 OR 早产 OR PPROM OR 新生儿结局 OR 新生儿定植))。纳入相关人类研究进行叙述性综合，必要时保留2015年前的基础参考文献以提供生物学背景。由于子宫内膜、胎盘和羊水样本易受污染偏倚，对这些研究进行特别谨慎解读，更关注报告了阴性对照、测序平台透明度和明确区分微生物DNA检测与活性定植证据的研究。
微生物群采样方法：阴道微生物群常通过阴道中段拭子获取；宫颈微生物群通过宫颈拭子或细胞刷采样；子宫内膜微生物群通过经宫颈导管抽吸和子宫内膜活检获取，但易受下生殖道污染；胎盘和宫腔内微生物群通过胎盘组织活检、胎膜样本或羊水进行培养或16S rRNA基因测序分析。
纳入和排除标准：纳入针对女性生殖道微生物群（阴道、宫颈、子宫内膜、胎盘或羊水）与生育、妊娠或新生儿结局相关的人类观察性和干预性研究。排除仅涉及男性因素不孕、非生殖系统微生物群、动物模型或缺乏相关临床结局的研究，仅纳入英文文献。采用PECO框架：人群（P）为育龄期或妊娠期女性及新生儿；暴露（E）为生殖道微生物群组成或菌群失调；比较组（C）为稳态vs.菌群失调状态、乳酸杆菌主导vs.非乳酸杆菌主导群落；结局（O）为生育力、着床、IVF/ART结局、流产、早产、PPROM、妊娠并发症及新生儿微生物或临床结局。
筛选与选择：由两名独立审稿人筛选标题和摘要，第三名审稿人通过讨论和共识解决分歧。研究选择过程总结于PRISMA流程图。
研究质量评估：由于研究设计异质性和叙述性综述性质，未统一适用正式的偏倚风险工具，而是基于研究设计、方法学透明度、采样和污染控制（尤其低生物量研究）、结局定义清晰度和研究间一致性进行结构化定性评估，将证据分为强、中等或初步。
数据提取与综合：从每个符合条件的研究中提取微生物群组成、解剖/免疫完整性（如炎症标志物、屏障功能检测）以及对生育/妊娠/新生儿结局的影响。由于研究设计异质性，采用定性综合，按生殖过程关键阶段和解剖部位将结果分为主题组。
**研究发现**
部位特异性生殖道微生物群
阴道微生物群：健康育龄期女性阴道微生物群通常低多样性，以乳酸杆菌属（Lactobacillus）为主。解剖完整性依赖乳酸杆菌产生的乳酸、过氧化氢、细菌素和生物表面活性物质维持酸性环境（pH约3.5-4.5），抑制病原体生长和黏附。阴道群落根据主要分类群分为群落状态类型（CSTs）：CST I、II、III、V分别由卷曲乳酸杆菌、加氏乳酸杆菌（L. gasseri）、惰性乳酸杆菌和詹氏乳酸杆菌（L. jensenii）主导；CST IV为低乳酸杆菌丰度并富集加德纳菌属（Gardnerella）、阿托波菌属（Atopobium）、普雷沃菌属（Prevotella）和纤细菌属（Sneathia）等严格厌氧菌。研究指出乳酸杆菌主导不应视为普遍保护性标志，惰性乳酸杆菌主导状态与BV复发增加和稳定性降低相关，卷曲乳酸杆菌更与群落韧性相关。
宫颈微生物群：宫颈是阴道与上生殖道之间的解剖移行区，宫颈黏液栓在妊娠期阻止微生物上行。宫颈阴道微生物群总体上与阴道相似，但宫颈管内更常发现支原体科（Mycoplasmataceae）如支原体属（Mycoplasma）和脲原体属（Ureaplasma）。宫颈微生物群与HPV持续/清除及宫颈发育不良相关，高乳酸杆菌（尤其卷曲乳酸杆菌）与加速HPV清除相关。
子宫内膜微生物群：传统认为健康子宫内膜无菌，但现代分子方法在部分上生殖道样本中检测到微生物DNA信号，是否代表活性定植仍有争议。健康非妊娠女性子宫内膜微生物生物量远低于阴道，常由乳酸杆菌属和拟杆菌属（Bacteroides）等低丰度属主导。非乳酸杆菌厌氧菌如加德纳菌属、阿托波菌属、纤细菌属和链球菌属（Streptococcus）与慢性子宫内膜炎和着床失败相关。配对采样（同一患者阴道、宫颈、子宫内膜）有助于区分宫内细菌与经宫颈采样引入的污染。
胎盘和宫腔内低生物量争议：胎盘和羊水是否存在自身微生物群仍具争议。多项研究显示胎盘样本中的细菌DNA信号可能来源于环境DNA和分娩方式影响，而非活性定植。目前多数观点认为正常妊娠中胎盘和胎儿基本无菌，先前阳性结果可能源于污染。病理状态下宫腔内感染（如绒毛膜羊膜炎）是已知的早产和新生儿败血症原因，常由上行阴道感染引起。口腔细菌如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）可能通过血源性途径进入胎盘。因此，尽管健康胎盘微生物组不明，但解剖完整性破坏（经宫颈或血液）会导致严重后果。
**宿主防御机制与微生物群**
乳酸杆菌主导的群落通过协同作用维持上皮完整性：增加紧密连接蛋白、维持黏液稳态和黏膜免疫调控。乳酸杆菌产生的乳酸直接增强宫颈阴道上皮屏障功能，防止菌群失调代谢物诱导的炎症。乳酸杆菌产生的β-咔啉类化合物具有抗炎作用。关键宿主因素包括阴道和宫颈上皮分泌黏液和抗菌肽（AMPs），并含有免疫细胞监测病原体。宿主环境（pH、营养物质、抗体）反过来选择优势乳酸杆菌，形成正反馈循环。破坏此平衡可改变微生物群组成，通过免疫信号或微生物直接影响组织完整性。
**生殖与产科结局**
细菌性阴道病相关菌群失调与不孕：BV相关菌群失调通过破坏宫颈阴道条件、改变宫颈黏液性质、产生炎症和酶（唾液酸酶、胶原酶）降解黏液糖蛋白和细胞外基质，损害精子存活和运输，增加PID风险，导致不孕及不良妊娠结局。阴道唾液酸酶活性升高与早产风险增加相关。
不孕症中宫颈阴道微生物组的上游干扰因素：性传播感染（STIs）和内分泌疾病如多囊卵巢综合征（PCOS）可导致宫颈阴道微生物组变化，乳酸杆菌减少、潜在病原菌富集。
子宫内膜微生物群与着床：子宫内膜中乳酸杆菌DNA比例高的女性IVF着床率和活产率更高，非乳酸杆菌微生物群与着床失败和流产相关。慢性子宫内膜炎与反复着床失败相关，抗生素治疗可改善结局。宫颈微生物群也可预测IVF妊娠成功。
ART中子宫内膜微生物群状态的非侵入性标志物：月经血和阴道拭子作为子宫内膜微生物群健康程度的潜在非侵入性生物标志物正在研究中。
微生物群驱动的不孕机制：感染诱导局部炎症反应（TNF-α、IL-8、IFN-γ等）、LPS-TLR4/NF-κB轴、生物膜形成占据上皮表面等机制。生殖道与肠道-生殖道微生物群可能通过微生物代谢物、炎症介质和激素受体活性与内分泌信号相互作用。
**自发性早产**
低乳酸杆菌、高多样性阴道微生物群与早产风险增加相关。惰性乳酸杆菌主导、存在脲原体、支原体、加德纳菌等与PTB关联。早产胎膜早破（PPROM）与亚临床感染及上行感染相关，阴道微生物群多样性增加及特定病原菌（如阴道加德纳菌、解没食子酸链球菌）出现在阴道分泌物和胎盘组织中。
**其他妊娠并发症**
子痫前期：阴道微生物群关联不明确，但肠道菌群差异被报道。妊娠期糖尿病（GDM）：阴道微生物群中某些乳酸杆菌菌株与GDM相关，代谢变化（如阴道葡萄糖增加）可能改变微生物组。
**新生儿微生物组发育与早期干预**
母体微生物群影响新生儿微生物组发育，对长期健康有深远影响。顺产时婴儿接触母亲阴道和粪便微生物，获得初始定植。剖宫产婴儿微生物组不同，与过敏、哮喘等疾病风险增加相关。阴道播种（将母亲阴道液涂抹于剖宫产婴儿）正在研究中以部分重建微生物益处。
**治疗性和预防性干预措施**
抗生素治疗：对特定宫内感染有效，但BV治疗后长期建立阴道稳态效果不确定，复发率高。
口服益生菌：可通过肠-阴道轴间接改善阴道微生物群。
阴道微生物群移植：针对难治性复发性BV，初步试验显示可实现持久乳酸杆菌主导的阴道群落。
生活方式和辅助干预：避免阴道冲洗、高纤维低血糖饮食等可能影响微生物群。
免疫调节剂：如孕酮补充可降低早产风险。
妊娠微生物组干预的实施挑战和安全性考虑：缺乏快速诊断、需早期检测、严格母胎安全要求及抗生素耐药性。
**局限性**
研究设计、人群、采样部位、测序技术和临床结局定义异质性大，难以全面比较；多数观察性研究难以建立因果关系；低生物量微环境（子宫内膜、胎盘、羊水）易受污染和批次变异；抗生素使用、激素、性和产科危险因素报告不足，可能存在混杂效应。
**结论与未来展望**
大量研究将女性生殖道微生物群与生殖成功密切关联。微生物稳态对维持生育力和健康妊娠至关重要。基于微生物组的不孕或IVF失败评估是新兴研究方向，但临床常规应用需标准化采样、前瞻性验证和结局相关诊断阈值。产科中，未来产前护理可能包括基于微生物组状态的风险分层。非侵入性微生物组检测如阴道拭子测序和代谢物谱分析是有前景的研究工具。优化母-胎微生物传递（包括促进顺产、母乳喂养及为剖宫产婴儿安全补充微生物）是新生儿健康领域的前进方向。需要更多纵向研究证明因果关系，并整合微生物组诊断和靶向调节进入生殖护理路径。本综述表明生殖医学范式的转变，需将微生物组作为生育、妊娠和新生儿结局的关键决定因素。
