MMP7通过调节parkin介导的VDAC1泛素化来触发线粒体自噬，从而赋予增生前列腺上皮细胞抗凋亡能力

《Cell Death & Disease》：MMP7-Triggered mitophagy by regulating parkin-mediated ubiquitination of VDAC1 confers anoikis resistance in the epithelium of hyperplastic prostate

摘要

良性前列腺增生（BPH）主要发生在老年男性中，其特征是前列腺细胞发生异常死亡。Anoikis是一种特定类型的细胞凋亡，当细胞从细胞外基质（ECM）脱离时会被触发；而具有anoikis抵抗能力的细胞则会促进病理过程，如细胞增殖失控和细胞死亡异常。然而，anoikis抵抗在BPH发病机制中的作用仍不明确。本研究观察到，与正常前列腺组织相比，BPH组织中的anoikis抵抗水平升高。此外，研究发现基质金属蛋白酶7（MMP7）是增生性前列腺上皮中anoikis抵抗的关键调节因子。在诱导anoikis的条件下，MMP7通过PINK1-Parkin通路促进线粒体自噬，减轻线粒体损伤，并增强BPH-1细胞的anoikis抵抗能力。从机制上看，MMP7与VDAC1相互作用，特异性结合到赖氨酸残基K109和K110上，从而抑制VDAC1的寡聚化，增加VDAC1单体的积累，这些单体成为Parkin介导的多聚泛素化的额外结合位点。临床数据表明，MMP7的表达水平与国际前列腺症状评分（IPSS）和夜间尿频有显著相关性。体内实验进一步证实，抑制MMP7可以抑制线粒体自噬，并显著减轻大鼠BPH模型中的前列腺上皮增生。综上所述，我们的研究结果阐明了MMP7-VDAC1轴在BPH发病机制中的功能作用，并强调了其作为BPH治疗靶点的潜力。