综述：迈向疼痛精准针灸：宿主遗传变异、多组学生物标志物与治疗反应分层

《HUMAN MUTATION》：Toward Precision Acupuncture for Pain: Host Genetic Variability, Omics Biomarkers, and Treatment-Response Stratification

疼痛是一种异质性临床状态，其症状严重程度与治疗反应存在显著的个体间差异。针灸已广泛用于多种疼痛疾病的管理，包括慢性肌肉骨骼痛、偏头痛及癌性疼痛，但患者间的临床结局差异较大，提示平均治疗效果无法完全反映具有生物学与临床意义的反应异质性。人类遗传学及多组学技术的最新进展为探索该异质性的生物学基础提供了新机遇。现有遗传学证据主要来自候选基因研究，提示疼痛感知与神经调控通路中的多态性（如COMT与OPRM1）可能影响个体对针灸镇痛的敏感性，但这些发现仍属探索阶段，需在更大规模、更具多样性的队列中验证。与此同时，转录组学、表观遗传学、蛋白质组学、代谢组学及炎症谱研究已识别出与针灸治疗相关的分子变化。研究人员强调应区分预测性生物标志物与治疗相关信号：基线遗传或分子特征可用于估计反应可能性，而治疗后分子改变更多反映治疗参与、生物学适应或下游机制效应。尽管现有证据仍呈碎片化，常受限于样本量小、针灸方案异质、分析流程不统一及外部验证不足，但已为构建生物标志物导向的针灸研究奠定了基础。本综述系统总结了宿主遗传变异及多组学分子特征与针灸镇痛关联的研究现状，厘清预测性生物标志物与治疗相关生物标志物的概念差异，并讨论了反应分层针灸的潜力与局限。研究人员进一步指出该领域的优先发展方向，包括标准化治疗方案、多中心队列建设、前瞻性生物样本采集、可重复的多组学工作流程及预测模型的外部验证。上述要点共同支持精准针灸作为一种新兴研究框架，用于理解与改善个体化疼痛管理，而非当前可直接应用的临床策略。

1. 1.
   引言
   疼痛是全球致残的主要原因之一，也是重大临床与公共卫生挑战。慢性疼痛涵盖肌肉骨骼痛、偏头痛、神经病理性疼痛及癌性疼痛，给社会经济与医疗体系带来沉重负担。非甾体抗炎药、阿片类药物及辅助镇痛药虽仍是疼痛管理的核心，但长期应用常受限于疗效不完全、不良反应、个体反应差异及依赖或耐受风险，这推动了非药物干预策略的发展。针灸是最广泛使用的非药物镇痛手段之一，随机试验与荟萃分析显示其在慢性腰痛、骨关节炎、偏头痛及紧张型头痛中具有轻至中度但有临床意义的获益。实验研究提示针灸镇痛可能涉及内源性阿片活性调节、神经递质信号传导及神经免疫与炎症通路等多重生物学过程，支持其具有可测量的生物学效应，而非单纯非特异性干预。然而，临床与研究环境中患者对针灸的反应存在显著异质性，部分患者出现持续且显著的疼痛缓解，另一部分则获益有限。这种变异性已成为针灸研究的核心问题，仅基于平均治疗效果的分析可能掩盖患者亚群间的生物学差异。因此，明确反应异质性的决定因素对提升针灸临床效用、超越经验性治疗选择至关重要。人类遗传学及高通量多组学分析的进展为解析疼痛敏感性与治疗反应的个体差异提供了契机。广义疼痛研究已发现儿茶胺能信号、阿片通路、离子通道功能及炎症调控相关的遗传变异与伤害感受及镇痛反应差异相关，但直接将这些发现外推至针灸研究需谨慎。目前直接关联宿主遗传变异与针灸反应的证据仍处于初步阶段，多为候选基因研究，缺乏大规模基因组学发现与独立验证队列，因此遗传标记应被视为生物学上合理的候选因子，而非已确立的针灸结局预测指标。多组学方法为刻画针灸生物学效应提供了另一条路径。转录组学、表观遗传学、蛋白质组学、代谢组学及炎症谱研究已在实验模型与部分人类疼痛队列中报道了治疗相关的分子变化。研究人员在此强调一个关键概念区分：基线或治疗前特征（如宿主遗传变异或分子谱）若与后续临床获益相关，可作为候选预测性生物标志物；而针灸期间或之后观察到的分子变化更多代表治疗相关的生物学反应、治疗参与或下游生理适应。混淆这两类信号可能导致将机制性或药效学样信号过度解读为具有临床可操作性的预测指标。在此背景下，精准医学为重构针灸疼痛管理提供了有益框架，但其应用仍处于早期阶段。精准导向的方法并非假设所有患者均获益一致，而是试图整合临床表型、宿主生物学因素及分子读数，识别具有不同反应概率的患者亚群。对针灸而言，这一框架应被理解为新兴研究范式，而非成熟的临床策略。其发展需要标准化的针灸方案、统一的结局定义、样本量充足的多中心队列、可重复的组学工作流程及前瞻性的生物标志物验证。本综述旨在总结宿主遗传变异及多组学分子特征与针灸镇痛的现有证据，厘清预测性生物标志物与治疗相关分子变化的区别，并探讨这些新兴数据如何为未来疼痛管理中生物标志物引导的治疗反应分层提供依据。
2. 2.
   疼痛易感性与镇痛反应的遗传变异
   疼痛感知与镇痛反应的个体间差异是疼痛生物学的公认特征。即使在相似的伤害性刺激或治疗条件下，个体的疼痛敏感性、慢性疼痛易感性及治疗结局也可能存在显著差异。遗传变异是这种差异的贡献因素之一，但其效应通常较小、依赖具体情境，并受环境与临床因素影响。过去二十年的累积证据表明，宿主遗传变异参与了这些差异的形成，并塑造了不同疼痛表型间的生物学异质性。该领域研究最频繁的基因为儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT），其编码降解儿茶酚胺（包括多巴胺、肾上腺素与去甲肾上腺素）的酶。通过影响儿茶酚胺张力，COMT可能参与下行疼痛调控、应激反应及中枢伤害性处理。Val158Met多态性（rs4680）在多项研究中与实验性疼痛敏感性、慢性疼痛风险及镇痛反应差异相关。但研究人员指出，COMT应被解释为代表性的疼痛调控候选基因，而非疼痛或治疗反应的普遍决定因素。已报道的关联在不同疼痛表型、研究设计、种族背景及临床情境中并不一致，说明单独考虑时其预测价值有限。阿片受体μ1（OPRM1）编码μ-阿片受体，因其在内源与外源性阿片介导镇痛中的核心作用而成为另一生物学上合理的候选基因。A118G多态性（rs1799971）已被关联到受体功能改变、阿片需求量、安慰剂反应性及疼痛敏感性。这些观察与针灸研究相关，因为内源性阿片通路是针灸镇痛的拟议机制之一。然而，关于OPRM1的大部分证据来自广义疼痛、阿片药物基因组学或安慰剂反应研究，而非专门的针灸治疗队列，因此其对于针灸反应的相关性仍属生物学上合理但尚未在临床层面确立。除COMT与OPRM1外，其他参与伤害性传递与疼痛放大的基因亦被研究。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）参与热与炎症性伤害感受，钠通道Nav1.7编码基因SCN9A对外周疼痛信号传导至关重要，细胞因子相关位点可能影响炎症性疼痛状态。这些基因支持疼痛易感性由多重生物学系统塑造，而非单一通路。但它们应与已验证的针灸反应生物标志物明确区分。目前它们在针灸研究中的作用主要是间接的，提供机制上的合理性及未来研究的候选通路，而非治疗反应预测的直接证据。综上，现有疼痛遗传学证据表明，遗传生物学差异可促成疼痛易感性与镇痛反应的变异性，这为检验宿主遗传因素是否也影响针灸等非药物干预的反应异质性提供了依据。然而，从广义疼痛遗传学外推至针灸反应性必须谨慎。具有临床实用性的针灸镇痛遗传预测因子需要专门的针灸治疗队列、标准化的结局定义、充足的样本量及独立验证。因此，现有疼痛遗传学文献应被视为精准针灸研究的概念基础，而非特定遗传变异目前已可指导针灸治疗选择的确定性证据。
3. 3.
   与针灸反应直接相关的遗传学证据
   相较于更广泛的疼痛遗传学文献，直接关联宿主遗传变异与针灸反应的证据仍稀缺且处于初步阶段。现有研究主要采用候选基因设计，且多在相对较小的队列及特定临床情境中进行，如慢性疼痛、癌症生存者或电针干预。这种设计提供了有用的早期信号，但也限制了结论的强度、可重复性与普适性。因此，当前文献应被解读为检验针灸反应是否具有可遗传或生物学可分层的初步尝试，而非遗传标记已可指导临床治疗选择的证据。在被评估的候选位点中，COMT受到最多关注。鉴于其在儿茶酚胺代谢与中枢疼痛调控中的既定作用，Val158Met（rs4680）变异被作为针灸诱导镇痛的潜在修饰因子进行研究。若干研究提示该多态性可能与特定疼痛情境下的治疗获益差异相关，但关联的方向与强度在不同队列中并不完全一致。这些发现应被谨慎解释，但仍支持儿茶胺能信号变异可能影响针灸反应性的假说。其他基因，尤其是与内源性阿片信号相关的基因，也被提议为潜在贡献因子。实验研究表明针灸可激活阿片介导的镇痛机制，使得OPRM1等基因成为生物学上相关的候选基因。然而，与COMT相比，这些位点在针灸治疗人群中的直接临床证据仍然稀少。目前此类文献的主要价值不在于确立确定的预测标记，而在于证明针灸反应是一个可在生物学层面检验的性状，而非纯粹的经验性临床观察。总体而言，现有遗传学证据为将宿主基因型视为针灸反应异质性的贡献因素之一提供了合理但不具决定性的基础。该文献的主要意义不在于已识别出临床可操作的预测因子，而在于支持针灸反应性作为一个可检验的生物学表型。未来的研究应超越孤立的候选基因分析，纳入更大规模、表型完善的多中心队列，配合标准化的针灸方案、统一的结局指标及独立验证，才能确定宿主遗传变异是否能实质性地促进针灸疼痛管理中的生物标志物引导分层。
4. 4.
   与针灸镇痛相关的多组学证据
   4.1 与针灸镇痛相关的转录组学与表观遗传学信号
   与代谢组学及靶向生物标志物研究相比，针灸镇痛的转录组学证据仍相对有限，且更多来源于实验模型而非大型人类疼痛队列。尽管如此，现有研究提示针灸可影响与神经免疫调控、炎症信号及突触可塑性相关的协调基因表达程序，而非仅通过单一下游通路发挥作用。新兴研究还将这一框架延伸至表观遗传调控，包括在神经病理性疼痛模型中观察到的DNA甲基化相关变化，支持针灸镇痛可能涉及更广泛的转录与调控重塑。然而，鉴于人类疼痛群体中跨队列验证有限，这些发现目前最好被视为机制线索，而非临床可操作的生物标志物。
   4.2 蛋白质组学与炎症生物标志物证据
   蛋白质组学与靶向生物标志物研究更直接地表明，针灸伴随有与疼痛生物学相关的可测量分子变化。在偏头痛中，针灸前后的血浆蛋白质组分析识别出与免疫反应、精氨酸生物合成、糖酵解/糖异生及核黄素代谢相关的差异蛋白及通路水平变化。结合蛋白质组学、代谢组学与功能神经影像的综合研究进一步提示，针灸与假针灸可能激活不同的生物学模式，针灸更紧密地关联到缺氧应激反应、炎症调控及脑能量失衡修复相关的网络。同时，临床研究常将IL-6与TNF-α等炎症介质作为治疗相关信号进行评估。尽管这些标记尚不能被视作经过验证的反应预测因子，但它们支持针灸镇痛伴随有可测量的神经免疫与炎症变化。
   4.3 与针灸治疗相关的代谢组学特征
   在现有多组学方法中，代谢组学为针灸特异性的人类疼痛研究提供了相对最强的证据。近期一项系统综述识别出越来越多在人类中评估针灸后代谢组学变化的研究，同时也强调该领域整体仍处于早期阶段。在疼痛相关疾病中，偏头痛已成为信息量最大的临床情境之一。血浆代谢组学研究报道了针灸相关的能量代谢、氨基酸周转及脂质调控通路改变，包括L-谷氨酸、丙酮酸、乳酸及柠檬酸等代谢物的变化。这些发现尤其值得关注，因为它们指向对无氧糖酵解及线粒体能量代谢的潜在调节，为解释针灸相关症状改善提供了生化框架。尽管已报道的特征在不同研究与疾病背景中存在差异，代谢组学分析在捕捉治疗相关生物学转变及提名未来反应分层候选生物标志物方面显示出特别的前景。
5. 5.
   迈向生物标志物引导的精准针灸
   5.1 用于反应分层的遗传学信息
   迈向精准针灸的合理第一步是将宿主遗传信息纳入治疗分层策略。早期探索性研究提示，神经调控通路的遗传变异可能促成针灸疼痛干预的临床反应差异。在已考察的候选位点中，COMT Val158Met最受关注，多项研究报道该变异与慢性疼痛（包括癌症幸存者的肌肉骨骼痛）针灸后疼痛改善的差异相关。尽管这些发现仍需在更大规模、更多样化的队列中复现，但它们展示了宿主基因型如何可能被用于识别具有不同治疗获益概率的亚组。现阶段，COMT及其他候选位点应被视为探索性标记，而非已验证的针灸疗效预测因子。长期来看，更广泛的基因组学方法有望推动该领域超越孤立候选基因，系统性理解遗传对针灸反应性的贡献。这一进展需要样本量充足的队列、标准化的反应定义及在不同疼痛条件与人群中的独立验证。
   5.2 监测治疗参与的候选生物标志物
   除遗传变异外，治疗期间或治疗后获得的生物学测量可提供有关患者在分子层面如何参与针灸的有用信息。重要的是，这些标记不应被视作已确立的治疗成功预测因子，而应被更好地理解为候选反应标记或治疗相关生物学活性的指标。这一区分十分关键，因为预测性生物标志物理想情况下应在治疗前测量并与后续临床获益相关，而针灸后报告的许多组学信号反映的是治疗相关的分子变化。慢性疼痛与偏头痛的研究显示，针灸可伴随循环炎症介质、神经肽及代谢中间产物的变化，其中部分与症状改善相关。例如，涉及能量代谢、脂质调控及氨基酸周转的代谢组学转变，可能反映了机体对治疗的系统性生理适应，而非单纯的非特异性背景波动。这类标记不仅有助于机制解释，也可能在未来生物标志物引导框架中用于监测治疗参与。然而，它们在患者选择中的作用仍需前瞻性测试、可重复的测量及独立队列验证。
   5.3 针灸反应性的整合预测模型
   精准针灸的最终目标是整合临床特征与遗传及分子信息，以识别最可能从治疗中获益的患者。计算生物学与机器学习的最新发展使得分析多维数据集（结合症状特征、分子生物标志物、神经影像信号及其他临床变量）日益可行。探索性研究已开始应用此类方法对接受针灸的慢性疼痛队列中的反应者与无反应者进行分类。尽管这些工作仍处于早期阶段，且常基于小数据集，但它们提供了概念验证，表明针灸反应性可被作为一种可分层生物学性状加以研究，而非纯粹的实证现象。然而，大多数现有模型应被解释为概念验证，而非可临床部署的预测工具，因为它们通常受限于样本量小、终点异质及外部验证不足。随着队列扩大、结局定义标准化及外部验证推进，结合临床表型、宿主遗传学、组学衍生生物标志物及影像特征的整合模型，最终可能支持更可靠且具有临床实用性的治疗反应分层。在这些模型能够指导临床决策之前，未来研究需要实现透明的模型报告、前瞻性验证，并评估预测模型是否优于更简单的临床分层方法。
6. 6.
   讨论
   现有证据总体表明，针灸镇痛不应被视为一种生物学上均一的现象。文献支持一种模型，即治疗反应由多种相互作用的因素塑造，包括基线疼痛生物学、宿主遗传变异及与治疗暴露相关的下游分子变化。尽管证据仍呈碎片化，但足以挑战仅通过平均治疗效果充分理解针灸效应的传统假设。从这个角度看，反应异质性、生物标志物引导分层及精准干预的新兴概念，为以更具生物学依据的方式重新解读针灸疼痛管理提供了有用框架。与此同时，现有证据基础远不足以支持精准针灸策略的常规临床应用。一个主要限制是大多数研究的样本量小且异质性强。针灸反应的遗传学研究主要依赖候选基因设计与相对有限的患者队列，而组学研究常涉及特定疾病背景、中等样本量及多变的分析流程，这使得难以判断已报道的关联是否稳健、普适或疾病特异。此外，针灸方案的不一致性（包括选穴、刺激方式、治疗频率及施术者相关差异）进一步增加了跨研究比较的复杂性。这种方法论异质性可能影响临床结局与分子读数，从而限制生物标志物发现的可重复性，以及可靠反应预测模型的开发。另一个重要问题是，并非当前研究中识别的所有生物标志物信号都应被解读为预测性标记。针灸治疗后报告的许多分子变化（包括炎症介质、蛋白质组转变及代谢组改变）可能反映的是治疗参与或下游生理适应，而非反应的基线决定因素。因此，未来工作中区分预测性生物标志物与药效学或治疗相关读数是至关重要的。同样，尽管COMT等基因为理解针灸反应的遗传变异提供了合理的起点，该领域尚未确立稳定或经独立验证的基因组预测因子。因此，当前发现的转化意义应被谨慎解读。可重复性是组学针灸研究的另一大挑战。现有研究在研究人群、疼痛表型、病程、用药背景、生物样本类型、采样时间点、组学平台、标准化方法、批次效应校正、统计阈值及分析流程方面差异显著。这些差异可能部分解释了为何转录组、蛋白质组、炎症及代谢组特征在不同研究中尚未达成一致。提高预处理、特征选择、统计建模及数据共享的透明度，对于确定所报道的分子特征是否可重复且具有生物学意义是必要的。若无此类方法学标准化，将难以区分稳健的治疗相关生物学效应与队列特异或流程依赖的发现。尽管存在这些局限，该领域的发展方向在概念上与精准医学的大趋势保持一致。未来的研究将有望受益于更大规模且表型更完善的队列、更标准化的针灸方案及整合设计，将基因组数据、组学生物标志物、神经影像指标与详细临床表型相结合。同样重要的是采用前瞻性验证策略与外部复现，以确定候选生物标志物能否在不同疼痛条件下可靠地区分反应者与无反应者。优先事项应包括多中心队列、统一的反应定义、预定义的生物标志物终点、标准化的生物样本采集及透明的计算建模。机器学习模型在被视为决策支持工具前，还应进行外部验证，并评估其可解释性、校准度与临床可行性。若能应对这些挑战，针灸研究可能逐步从描述性疗效研究转向生物学引导的治疗分层，从而同时提升机制理解与临床应用性。
7. 7.
   结论
   针灸镇痛正日益被理解为一个异质性的生物学与临床现象，而非均一的干预效应。现有证据提示，宿主遗传变异与治疗相关分子变化可能有助于解释患者对针灸反应的差异，但大多数发现仍处于探索阶段，且不足以支持临床决策。本综述的一个核心信息是，应将基线预测性生物标志物与治疗期间或之后观察到的分子变化区分开来，后者更多反映生物学参与或下游适应。未来的进展取决于标准化的针灸方案、多中心队列、可重复的组学工作流程及候选生物标志物与预测模型的前瞻性验证。借助这些方法学进展，精准针灸有望从一个概念框架发展为更具循证基础的个体化疼痛管理策略。