小鼠血液-睾丸屏障中，睾酮的日周期性波动通过ZO-1蛋白的相分离机制调控药物的释放

《Communications Biology》：Diurnal testosterone oscillations gate drug delivery via phase separation of ZO-1 at the blood-testis barrier in mice

摘要

血-睾丸屏障对精子的发育至关重要，但同时也阻碍了非激素类男性避孕药及其他针对生殖细胞的疗法的传递。然而，这种屏障如何以受控的方式开启和关闭仍知之甚少。本研究发现，该屏障的通透性会随一天中的不同时间而变化：在光照阶段允许药物选择性地进入睾丸，而在黑暗阶段则保持封闭状态。这种调控机制是由睾酮水平的日变化驱动的。夜间睾酮水平上升时，会激活睾丸支持细胞中的钙通道，导致一种名为“zonula occludens-1”的关键支架蛋白去磷酸化，从而引发该蛋白发生液-液相分离，形成使屏障变紧的凝聚体。白天睾酮水平下降时，这些凝聚体会溶解，屏障的通透性随之增加。通过药物手段调控这一钙通道可以增强避孕药的渗透效果，且不会造成永久性毒性。研究发现，“zonula occludens-1”中某个特定的结构区域是调控这种睾酮响应性凝聚现象的核心因素。我们的研究证实了激素水平的昼夜波动是生物分子凝聚体形成的生理调节机制，为优化药物通过生物屏障的传递提供了时间治疗策略。