尽管在癌症治疗方面取得了显著进展，但它仍然是全球主要的死亡原因之一。基于破坏快速增殖细胞的化疗是临床实践中广泛使用的方法。然而，非选择性化疗也会影响毛囊、骨髓、生殖系统和胃肠道中健康的快速生长细胞。这一限制凸显了开发新型药物制剂和新的治疗策略的紧迫性，这些策略旨在提高对癌细胞的选择性并最小化全身毒性。
现代肿瘤学的一个关键方向是开发结合多种治疗方式的抗癌纳米疗法（例如化疗/免疫/放疗/光热/光动力疗法），这些疗法通过针对癌症生长和进展的不同途径和机制，可以实现比单一疗法更优的治疗效果。1, 2., 3., 4, 5, 6., 7。在这种情况下，实现了亚里士多德的原则：“整体大于部分之和”。
光动力（PDT）和光热（PTT）疗法因其优势而被认为是破坏肿瘤的有前景的方法，这些优势包括时空精确性、能够克服癌细胞的多重耐药性，以及可以绕过化疗期间激活的信号通路。8 然而，在联合PTT/PDT应用中，由于光敏剂和光热剂之间的吸收不匹配，通常需要使用不同波长的激光进行照射。
近红外（NIR）染料，如七甲氧基花青素染料IR780和IR783，是优秀的治疗诊断剂，能够在单波长激光照射下同时实现成像和联合PDT/PTT。9., 10., 11 PDT和PTT的协同使用具有多种优势。它可以通过诱导不同的细胞死亡机制来帮助克服癌细胞的耐药性，而PTT引起的组织加热可以通过增加肿瘤氧饱和度来增强依赖氧的光动力效应。8 此外，轻微的高温可以软化肿瘤的细胞外基质，促进光敏剂的渗出和间质扩散。
正在开发各种纳米载体以减少药物对正常细胞的细胞毒性，延长药物的血液循环半衰期，并提高其对肿瘤细胞的靶向递送。12., 13, 14 脂质体是当前最有前景的纳米平台之一11., 15, 16., 17., 18., 19., 20，因为它们具有高负载能力、能够封装亲水性和疏水性药物、生物相容性和可生物降解性。为了实现主动靶向，可以在脂质体表面修饰高亲和性基团（抗体、其片段或支架蛋白），以识别与肿瘤相关的抗原，如HER2、EpCAM、叶酸受体等。
人表皮生长因子受体2（HER2）是一个经过临床验证的肿瘤靶点22，在多种侵袭性癌症中过度表达，其在恶性细胞上的密度比在正常细胞上高几个数量级。23
纳米颗粒的靶向效率受到其表面蛋白质冠层的形成影响。在血液中，纳米载体迅速被免疫球蛋白、补体蛋白（C3b、C4b）、纤维蛋白原和其他蛋白质覆盖。这种蛋白质冠层会掩盖纳米载体上的靶向基团，并促进免疫细胞的吞噬作用。这大大缩短了纳米载体的血液循环半衰期和有效剂量。24 一种克服这一问题的策略是防止血浆蛋白在纳米载体上的不受控制吸附。白蛋白是血液中最丰富的蛋白质，由于其较低的肾过滤率和FcRn介导的再循环作用，因此具有较长的血液循环时间。25 因此，设计了基于白蛋白与纳米载体共价或瞬时结合的策略来改善纳米载体的药代动力学。在纳米载体上预先形成的白蛋白冠层已被证明可以延长其血液循环时间并增强治疗效果。26., 27 基于白蛋白结合域（ABD）肽的非共价结合也被用来延长药物在血液中的半衰期。27., 28., 29。
之前，我们使用HER2特异性支架蛋白DARPin_9–29（设计的ankyrin重复蛋白），该蛋白与HER2的亚域I具有高亲和力结合，30 制作了ABD融合变体DARP-ABD，与未融合的蛋白相比，DARP-ABD可以防止肾脏重吸收并增强肿瘤积累。29
在这里，我们开发了一种基于装载了IR-783的脂质体并经过DARP-ABD修饰的多功能治疗诊断纳米平台，用于联合HER2靶向的PTT/PDT疗法。DARP-ABD-Lip(IR783)系统在单波长激光照射下表现出高IR783封装效率和同时的光热及光动力活性。脂质体表面的DARP-ABD双功能模块提高了脂质体在血清中的稳定性，并实现了高肿瘤与背景比率的HER2特异性靶向，从而能够有效进行肿瘤生物成像。使用这些脂质体进行的联合PTT/PDT疗法在小鼠中诱导了91.5%的肿瘤生长抑制。
