《Nature Neuroscience》：Deep brain stimulation induces white matter remodeling and functional changes to brain-wide networks
编辑推荐：
深部脑刺激(Deep brain stimulation, DBS)是一种针对难治性神经和精神疾病的新兴疗法。尽管有此进展，关于这种疗法的结构和功能机制仍知之甚少。研究人员将DBS靶向于胼胝体下前扣带皮层(subcallosal anterior cingul
深部脑刺激(Deep brain stimulation, DBS)是一种针对难治性神经和精神疾病的新兴疗法。尽管有此进展，关于这种疗法的结构和功能机制仍知之甚少。研究人员将DBS靶向于胼胝体下前扣带皮层(subcallosal anterior cingulate cortex, SCC)附近的白质，构建了模拟人类抑郁症有效治疗方法的模型。研究发现，SCC-DBS导致扣带回束(cingulum bundle, CB)中反映白质微结构的各向异性分数(fractional anisotropy, FA)选择性增加。在细胞水平上，这与中段扣带回束(mid-cingulum bundle)中髓鞘化少突胶质细胞(myelinated oligodendrocytes)数量的增加以及髓鞘化程度(degree of myelination)的提升有关。SCC-DBS还改变了全脑功能连接(functional connectivity)，改变了SCC与多个大脑网络之间的相互作用，其中最显著的是与抑郁症相关的默认模式网络(default mode network, DMN)。总体而言，研究数据表明，白质重塑以及对多个大脑网络的选择性改变可能共同促成了DBS的治疗效果。
本研究发表于《Nature Neuroscience》，旨在探讨深部脑刺激(Deep brain stimulation, DBS)在治疗难治性神经及精神疾病，特别是抑郁症时的神经生物学机制。尽管临床已证实靶向胼胝体下前扣带皮层(subcallosal anterior cingulate cortex, SCC)的DBS疗法有效，但其如何引起大脑解剖结构和功能的改变尚不完全清楚。为此，研究人员通过非人灵长类动物模型，结合活体神经影像学、组织学分析以及功能磁共振成像技术，揭示了SCC-DBS不仅引起局部白质微观结构的重塑，还导致了全脑功能网络的广泛改变，为理解DBS的治疗机制提供了新的视角。
研究人员采用了几项关键技术方法。首先，实验对象为三只成年雄性恒河猴(Macaca mulatta)，其中两只接受单侧SCC-DBS电极植入及为期六周的慢性刺激，一只作为假手术对照（仅植入电极但不施加刺激）。其次，利用扩散加权成像(Diffusion Weighted Images, DWI)计算各向异性分数(fractional anisotropy, FA)以评估白质完整性变化。第三，通过免疫荧光染色标记CC1阳性细胞以量化髓鞘化少突胶质细胞增殖情况，并利用电子显微镜测量g-ratio以评估髓鞘厚度。第四，采用静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)构建全脑连接组矩阵，并结合基于种子点的感兴趣区(ROI)分析，探究SCC与全脑及各大脑网络枢纽的功能连接变化。
研究结果
SCC-DBS诱导CB发生选择性宏观尺度重塑
经过六周的SCC-DBS后，研究人员观察到刺激半球扣带回束(cingulum bundle, CB)的各向异性分数(fractional anisotropy, FA)出现了选择性增加，且这一变化主要集中在中段扣带回(mid-cingulate)区域。相比之下，其他目标纤维束如钩束(uncinate fasciculus, UF)和额钳(forceps minor, FM)以及对照半球的相应区域均未表现出一致的FA变化。这表明SCC-DBS能够特异性地引起远离刺激部位的白质宏观结构重组。
SCC-DBS诱导髓鞘化少突胶质细胞增加及髓鞘化程度提升
为了探究FA增加的细胞学基础，研究人员进行了组织学验证。免疫荧光结果显示，刺激侧中段扣带回束中CC1阳性细胞与总细胞比例显著高于对照侧，表明髓鞘化少突胶质细胞增殖活跃。进一步通过电子显微镜测量发现，刺激侧的g-ratio显著降低，意味着轴突外径与内径之比减小，即髓鞘厚度显著增加。这从微观层面证实了SCC-DBS促进了白质的髓鞘重塑。
SCC-DBS后的全脑功能连接变化
功能影像分析显示，SCC-DBS引发了广泛的全脑功能连接改变。整体表现为皮质-皮质间功能连接的减少，同时皮质下-皮质下区域功能连接的增加。具体而言，以SCC为种子的分析发现，刺激后SCC与后扣带回皮层(posterior cingulate cortex, PCC)、腹内侧前额叶皮层(ventromedial prefrontal cortex, vmFC)以及海马(hippocampus, HIP)等区域的连接显著减弱，而与岛叶(insula)和体感皮层(somatosensory cortex)的连接则有所增强。这些改变在未经刺激的对照半球以及未接受刺激的对照组动物中均未观察到，证明了这是DBS特有的效应。
SCC-DBS电极植入对功能和结构脑网络的影响
为了排除电极植入手术本身的干扰，研究人员设置了仅植入电极但不进行刺激的对照组。结果显示，单纯电极植入并未引起FA值的升高，反而导致CB的FA值轻微下降，且未见少突胶质细胞增殖或g-ratio的变化。在功能连接方面，单纯植入引起的改变较为随机，并未出现DBS治疗后那种特征性的默认模式网络(default mode network, DMN)连接减弱现象。这说明研究中观察到的结构与功能变化确由慢性电刺激驱动，而非手术创伤所致。
讨论与结论总结
研究结果表明，SCC-DBS不仅能在宏观和微观层面诱导中段扣带回束的白质重塑，还能引起涉及多个大脑网络的全脑功能连接转变。这种刺激诱导的改变无法仅用DBS电极植入本身带来的影响来解释。研究结果强调了白质可塑性在DBS治疗精神与神经系统疾病疗效中的潜在作用。
在白质重塑方面，研究发现靶向白质的DBS能够引起远端CB的微结构改变。这可能与CB内独特的单胺能投射纤维受刺激调节有关，同时也提示电极植入造成的损伤与DBS的结合可能共同促进了白质的修复与重塑。
在功能网络效应方面，SCC-DBS显著降低了皮质间的连接，尤其是SCC与默认模式网络(default mode network, DMN)之间的过度耦合。抑郁症患者通常表现出SCC与DMN之间连接增强，而DBS成功逆转了这一病理状态，恢复了正常的静息态网络活动。此外，DBS还对突显网络(salience network, SAN)产生了再平衡作用，并增强了感觉运动网络(sensorimotor network, SMN)的连接。
关于结构与功能的相互作用，研究人员认为这是一个动态过程。DBS可能首先迅速改变了大脑功能网络的平衡和行为表现，随后通过数周的时间诱导了更持久的白质结构重塑，从而巩固了功能连接的改变。这种“功能先于结构”的动态交互为理解神经调控的长期疗效提供了重要线索。
综上所述，该研究证明SCC-DBS能够诱导白质重塑，并伴有全脑功能网络交互的改变。具体而言，研究揭示了CB内局灶性的髓鞘化增加，以及广泛的大脑皮质连接抑制和跨多个大脑网络（尤其是DMN和SAN）的再平衡。这些发现深入揭示了DBS的作用机制，为进一步优化DBS疗效及理解抑郁症病理生理学提供了机会，并为开发针对更广泛神经和精神疾病的白质靶向DBS干预措施奠定了基础。
