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摘要
免疫检查点阻断（ICB）彻底改变了尿路上皮膀胱癌的治疗方式，但响应率仍然有限。炎症会促进疾病进展和治疗抵抗，巨噬细胞在肿瘤微环境（TME）中起着关键作用。尽管血液中的C反应蛋白（CRP）水平升高与尿路上皮膀胱癌的不良临床结果相关，但其与TME之间的具体关系尚不清楚。在这项研究中，我们发现血浆中IL6和CRP水平升高与多个接受ICB治疗的组别中肿瘤巨噬细胞浸润增加有关。通过对迄今为止最大的尿路上皮膀胱癌图谱进行单细胞RNA测序（RNA-seq），并结合批量RNA-seq分析，发现高血浆IL6患者的TME中存在免疫抑制性SPP1+巨噬细胞富集。空间和功能分析表明，SPP1+巨噬细胞主要通过IL6信号通路抑制T细胞活性，而CXCL9+巨噬细胞则促进T细胞活化。这些发现将全身炎症与局部免疫功能障碍联系起来，并确定了与ICB抵抗相关的巨噬细胞驱动轴，为改善尿路上皮膀胱癌的免疫治疗效果提供了治疗靶点。
意义：
单细胞和批量RNA-seq分析、空间分析以及功能实验揭示了SPP1+和CXCL9+巨噬细胞的不同作用机制，这些巨噬细胞调节膀胱癌中的T细胞功能和对ICB治疗的反应。血浆中CRP和IL6水平升高表明存在SPP1+巨噬细胞驱动的免疫抑制作用，这为针对IL1β/IL6轴进行治疗提供了潜在靶点，有助于提高免疫治疗的疗效。
数据可用性
scRNA-seq、Visium空间数据和批量RNA-seq均已公开，并存储在Zenodo平台上，访问地址为：https://doi.org/10.5281/zenodo.18237374。如需重新分析本文中的数据，可向联系人咨询相关信息。
