信迪利单抗联合同期化放疗治疗局限期小细胞肺癌（SINCE-01）：一项II期临床试验

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Sintilimab plus concurrent chemoradiotherapy for treatment of locally advanced small cell lung cancer (SINCE-01): a phase II clinical trial

　　

确诊为局限期小细胞肺癌（Limited-stage Small Cell Lung Cancer, LS-SCLC）的患者长期预后极差，即使接受标准同期化放疗（Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT）后仍频繁复发。将免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）整合入化放疗方案可能增强持续疾病控制，但该方法在LS-SCLC中的前瞻性证据仍匮乏。本项单臂II期研究中，研究人员评估了功能状态良好的LS-SCLC患者接受信迪利单抗（Sintilimab）联合CCRT的疗效。22例经组织学证实的LS-SCLC患者接受4个每3周1次的化疗周期联合信迪利单抗，并同期行胸部放疗（45 Gy分30次）。主要终点为无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）。中位随访44.7个月时，中位PFS达29.6个月，12及24个月PFS率分别为72.7%和54.5%。中位总生存期（Overall Survival, OS）为40.6个月，相应12及24个月OS率分别为95.5%和72.7%。客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）为95.5%。大多数3–4级不良事件为血液学毒性，尤以中性粒细胞减少和血小板减少常见。3例患者发生肺炎，其中1例≥2级。无治疗相关死亡。肿瘤细胞膜人类白细胞抗原I类（Human Leukocyte Antigen Class I, HLA-I+）表达升高与更长PFS相关，提示其潜在的预测生物标志物价值。结果表明，信迪利单抗同期联合CCRT在LS-SCLC中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可管理的安全性。（试验注册号：ChiCTR2100043184）

论文解读：信迪利单抗联合同期化放疗治疗局限期小细胞肺癌的SINCE-01 II期试验及空间免疫微环境研究

研究背景与目的

小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）约占所有新诊断肺癌的13%，其中局限期SCLC（LS-SCLC）约占1/3，标准治疗为含铂双药化疗（依托泊苷+顺铂/卡铂）同期胸部放疗（CCRT），但即便获得初始缓解，多数患者仍出现局部复发或远处转移，历史III期研究（CONVERT、CALGB 30610）显示中位PFS仅14–16个月，2年OS率不足60%，数十年无显著突破。广泛期SCLC中抗PD-L1联合化疗已证实生存获益，但LS-SCLC中ICI同期联合CCRT的前瞻性数据稀缺，且PD-L1表达预测价值有限，亟需探索新生物标志物及有效联合策略。本研究（SINCE-01）旨在评估信迪利单抗（抗PD-1单抗）同期联合CCRT治疗LS-SCLC的疗效、安全性，并通过成像质谱细胞术（Imaging Mass Cytometry, IMC）进行空间分辨免疫微环境分析以探寻疗效相关生物标志物。

主要关键技术方法

研究人员开展前瞻性、单臂、开放标签II期临床试验（ChiCTR2100043184），入组22例组织学确诊、ECOG PS 0–1的LS-SCLC初治患者，给予4周期依托泊苷+卡boplatin(AUC=5)联合信迪利单抗200 mg d1 q3w，同期行适形/调强胸段放疗45 Gy/30次（累及野照射，靶区为化疗后残存灶及阳性淋巴结），CCR完成后信迪利单抗维持至进展或满2年。主要终点为PFS，次要为OS、ORR、安全性（CTCAE v5.0）。转化研究取基线活检石蜡标本，采用38标记物IMC及多重免疫荧光（multiplex Immunofluorescence, mIF）分析肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），按PFS<24个月（短PFS组，SPFS）与PFS≥36个月（长PFS组，LPFS）分层，通过无监督聚类、细胞邻域（Cellular Neighborhood, CN）分析及体外HLA-I过表达SCLC细胞系共培养实验验证机制。独立验证队列10例行mIF染色。

研究结果

患者特征（Patient characteristics）

2020年12月至2021年4月筛查25例，入组22例（中位年龄63.5岁，90.9%为III期，ECOG 0占68.2%）。所有患者完成4周期化疗，19例接受≥1周期诱导免疫化疗，20例进入维持治疗。77.3%患者接受预防性全脑照射（Prophylactic Cranial Irradiation, PCI）。

疗效结果（Efficacy results）

中位随访44.7个月，ORR 95.5%（5例完全缓解CR，16例部分缓解PR），疾病控制率100%。中位PFS 29.6个月（95% CI 13.1–NR），12、24个月PFS率72.7%、54.5%；中位OS 40.6个月（95% CI 33.6–NR），12、24个月OS率95.5%、72.7%。远处转移为主要失败模式（75%），脑最常见（41.7%），单纯局部区域失败仅8.3%。PD-L1 TPS≥1%与<1%患者PFS/OS无差异。

安全性结果（Safety results）

100%发生任意级别治疗相关不良事件（TRAE），31.8%发生3–4级TRAE（主要为白细胞减少31.8%、血小板减少9.1%），无发热性中性粒细胞减少及治疗相关死亡。13.6%发生任意级别肺炎（含放射性肺炎），仅1例≥2级。

LS-SCLC患者的空间微环境（Spatial microenvironment of LS-SCLC patients）

IMC分析显示LPFS组HLA-I⁺肿瘤细胞比例显著高于SPFS组；LPFS组免疫细胞（CD3⁺T细胞、CD20⁺B细胞、CD68⁺巨噬细胞）多浸润于瘤巢内，SPFS组则集中于肿瘤周边。

免疫细胞特异性分析（Specific profiling of immunocytes）

CD45⁺免疫细胞再聚类为8个亚群，各组间各免疫细胞比例无统计学差异，但SPFS组CD14⁺/CD16⁺中间型单核细胞比例略高（未达显著性）。

实质细胞特异性分析（Specific profiling of substantial cells）

CD45^?细胞聚为7类，LPFS组HLA-I⁺肿瘤细胞比例显著高于SPFS组（p<0.05），其余细胞类型比例无差异。

HLA-I⁺肿瘤细胞内的细胞邻域（Cellular neighborhood (CN) within the HLA-I cells）

以HLA-I⁺瘤细胞为中心及其20个最近邻细胞定义CN，LPFS组富集CN1（HLA-I⁺瘤细胞毗邻细胞毒T细胞/CD8⁺T及M1巨噬细胞），SPFS组CN5（HLA-I^?Ki-67^?瘤细胞被成纤维细胞及中性粒细胞包绕）更常见。

空间及分子水平的细胞互作（Cell interactions at spatial and molecular levels）

LPFS组HLA-I⁺瘤细胞与M1巨噬细胞、中间型单核细胞空间接触显著增多；独立mIF验证队列中LPFS患者HLA-I⁺瘤细胞伴瘤周M1巨噬/中间单核聚集。

免疫细胞斑块检测（Patch of immune cells detection）

LPFS组免疫斑块（局部免疫细胞富集区）内M1巨噬细胞密度高于SPFS组；LPFS组细胞毒T细胞表面β2-微球蛋白（β2-microglobulin, β2m）表达更高。

HLA-I与PD-L1表达关联（Association between HLA-I and PD-L1 expression）

两组整体PD-L1/PD-1无差异，但HLA-I⁺瘤细胞上PD-L1表达LPFS组更高，且HLA-I⁺瘤细胞邻近细胞PD-L1亦上调；独立15例SCLC免疫化疗队列证实HLA-I与PD-L1表达正相关（p=0.0049）。

HLA-I过表达使SCLC细胞对免疫介导凋亡敏感（HLA-I overexpression sensitizes SCLC cells to immune-mediated apoptosis）

DMS273细胞HLA-I过表达后，外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell, PBMC）共培养中早期凋亡率显著升高，抗PD-1进一步增强该效应，证实HLA-I上调促进T细胞介导杀伤。

讨论与结论

研究人员指出，信迪利单抗同期联合CCRT在LS-SCLC中获得中位PFS 29.6个月及2年OS率72.7%，优于历史CCRT对照（CONVERT/CALGB 30610中中位PFS 14–16个月，2年OS≤60%），且3–4级血液学毒性可控，无≥3级肺炎或治疗相关死亡，提示该策略具临床可行性及潜在优效性。转化分析首次在LS-SCLC中发现基线肿瘤HLA-I⁺表达及HLA-I⁺瘤细胞与细胞毒T细胞、M1巨噬细胞形成的空间邻域与长PFS正相关，HLA-I缺失及免疫豁免微环境（成纤维/中性粒包绕HLA-I^?瘤细胞）预示早进展，PD-L1无预测价值。体外实验佐证HLA-I上调增强ICI敏感性。结论：信迪利单抗同期联合CCRT在LS-SCLC中显示鼓舞性抗肿瘤活性与可接受安全性；肿瘤HLA-I表达及空间免疫架构可作为潜在疗效预测标志物，支持开展更大规模随机对照试验验证该联合模式。