摘要
免疫疗法在实体瘤中的应用显著改善了癌症患者的治疗效果和生活质量。然而，仍有相当一部分患者对免疫疗法无反应，这凸显了迫切需要识别耐药机制，以优化以免疫为中心、无需化疗的治疗方案。在这项研究中，我们整合了2800名参与IMvigor试验的膀胱癌患者的RNA测序数据，重点研究了他们对抗PD-L1疗法阿特珠单抗的耐药性，并结合了200个患者样本和健康捐赠者的单细胞数据，来探讨免疫疗法耐药性的相关因素。为了将分析范围扩展到来自数百项不同单细胞研究的超过1亿个细胞，我们开发了Firmament方法，该方法能够高效识别出表达特定基因特征的细胞群体。分析结果表明，Hippo通路与膀胱癌及其他实体瘤的免疫疗法耐药性密切相关。值得注意的是，在这些肿瘤中，是基质细胞而非癌细胞中的Hippo通路失调导致了高水平的YAP/TAZ信号通路激活，而且与健康捐赠者的成纤维细胞相比，癌相关成纤维细胞（CAF）中的Hippo信号通路存在显著异常。使用泛TEAD抑制剂抑制YAP信号通路可以降低CAF细胞的肌成纤维细胞基因表达，并减弱其收缩能力。总体而言，这项研究为开发治疗组合提供了有益的见解，有助于改善接受免疫检查点抑制剂治疗的实体瘤患者的预后。
临床数据显示，癌相关成纤维细胞中的Hippo通路失调与抗PD-L1疗法的耐药性有关，这表明TEAD抑制剂在临床开发中具有克服免疫检查点疗法耐药性的潜力。
数据可用性
大部分膀胱癌的RNA-seq数据已从欧洲基因组档案库（EGA，RRID: SCR_004944）公开，标识符为EGAS50000000497。肺癌和肾细胞癌（RCC）的数据可从EGA获取，标识符分别为EGAS00001005013（48）、EGAS00001002928（57）和EGAS00001004353（49）。皮肤癌（SKCM）的数据来自TIGER数据库（50）。泛癌症数据汇总在补充表S1中，并部分收录在Curated Cancer Cell Atlas中（RRID: SCR_026348；参考文献：34）。Tabula Sapiens数据（RRID: SCR_022314）可通过https://tabula-sapiens-portal.ds.czbiohub.org/获取；参考文献：37）。单细胞膀胱癌数据可从Sequence Read Archive获取（RRID: SCR_001370），标识符为PRJNA662018（38）。体外培养的CAF细胞系的RNA-seq数据已存入Gene Expression Omnibus，标识符为GSE313827。泛癌症单细胞图谱可通过Single Cell Portal获取（https://singlecell.broadinstitute.org/single_cell），ID为SCP3121。Firmament的源代码可在GitHub上获取（https://github.com/Genentech/Firmament）。本研究生成的所有其他原始数据均可向相应作者索取。
