综述：宿主-微生物群代谢网络的整合：芳香族氨基酸如何塑造免疫稳态并影响疾病进展

《Cellular & Molecular Immunology》：Integrating host-microbiota metabolic networks: how aromatic amino acids shape immune homeostasis and affect disease progression

肠道微生物代谢与宿主免疫稳态密切相关。芳香族氨基酸（aromatic amino acids, AAA）作为宿主和微生物酶的共同底物，产生多种代谢物，在局部和全身位点塑造免疫应答。本综述提供了一个整合性框架，用以理解AAA代谢物如何协调免疫细胞功能。研究人员追踪了AAA从膳食摄入、肠道吸收到微生物利用的全过程，强调了生成免疫调节化合物的协同代谢网络。随后，研究人员考察了这些代谢物如何通过膜受体、核受体和表观遗传修饰作用于树突状细胞（dendritic cells, DC）、巨噬细胞、T细胞和B细胞，以实现细胞类型特异性效应。基于近期发现，包括色氨酸代谢中的协同微生物相互作用，AAA代谢最好被理解为一个整合网络，而非分开的宿主和微生物区室。研究人员进一步讨论了这些通路失调如何促进炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）和感染性疾病，并强调了靶向微生物群-代谢物-免疫轴的新兴治疗策略。通过综合分子机制、细胞靶点和疾病背景，本综述为利用宿主与微生物群之间复杂代谢联系的精准干预提供了概念性路线图。

**宿主与肠道微生物群通过芳香族氨基酸的串扰**

色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸构成三种芳香族氨基酸（AAA）。其特征性的芳香侧链使这些氨基酸不仅能够贡献于蛋白质构象稳定性，还能调节宿主代谢。酪氨酸可内源性由苯丙氨酸合成，而色氨酸和苯丙氨酸必须从膳食中获得；因此，三者均需协调的肠道消化、吸收及后续代谢转化以执行其生物学功能。

**肠道转运与膳食AAA吸收**

膳食AAA在小肠中的吸收极为高效，约90%的氨基酸在肠腔内容物到达回肠前即被吸收。这种效率依赖于肠细胞顶膜和基底外侧膜上空间有序排列的转运蛋白。在顶膜侧，钠依赖性转运蛋白B⁰AT1（Slc6a19）是包括三种AAA在内的中性氨基酸的主要通道。一旦内化，AAA通过具有不同特异性的基底外侧转运蛋白排出细胞。TAT1（Slc16a10）选择性输出芳香族氨基酸，LAT2（Slc7a8）作为交换器以其他中性氨基酸交换AAA，LAT1（Slc7a5）则贡献于色氨酸外排。

逃逸小肠吸收的AAA（约占膳食蛋白质的2-7%）进入大肠，由另一组转运蛋白处理。顶膜转运蛋白ATB^0,+（Slc6a14）高效转运中性和阳离子氨基酸，而基底外侧SNAT2（Slc38a2）介导中性氨基酸的输出。这些转运蛋白的表达沿肠道轴精细调节，并受到昼夜节律、喂养状态和翻译后修饰的调控，确保各种生理状态下氨基酸供应的稳定性。

**微生物与肠道AAA的相互作用**

结肠是一个代谢活跃的空间，残余膳食蛋白质、宿主来源的内源性底物（如黏蛋白和脱落上皮细胞）以及新合成的微生物产物汇聚形成可及的氨基酸池。肠道微生物群对AAA可用性的影响在无特定病原体（germ-free, GF）与常规饲养小鼠的比较中得到强烈印证：GF动物血浆色氨酸和酪氨酸水平较常规动物高1.4倍以上，而细菌AAA衍生代谢物（包括吲哚硫酸、苯基硫酸、对甲酚硫酸和苯丙酰甘氨酸）仅在常规小鼠中存在。因此，微生物群不仅消耗宿主可利用的AAA，还主动贡献于AAA相关代谢物的多样性。

为竞争肠腔AAA，肠道细菌进化出精细的摄取系统。大肠杆菌表达多种具有不同亲和力和特异性的透性酶，包括高亲和力色氨酸透性酶Mtr、低亲和力色氨酸透性酶TnaB、酪氨酸特异性透性酶TyrP和苯丙氨酸特异性透性酶PheP。其他系统如广谱型AroP和ABC转运蛋白可同时转运三种AAA。除摄取外，某些共生菌拥有莽草酸途径，可从分支酸新合成AAA。这些细菌通过如YddG等外排泵将新合成的AAA释放到肠腔，从而影响肠道氨基酸池的组成。

**微生物代谢通路将AAA转化为生物活性信号**

AAA到达结肠后，成为大量微生物酶的底物，被转化为结构多样的生物活性化合物。这些分子作为宿主-微生物通讯的关键介质，影响免疫功能、代谢和组织稳态。色氨酸代谢通过脱氨、脱羧和侧链裂解进行，产生吲哚类中间产物级联。初始产物包括吲哚、色胺、吲哚-3-乙酰胺、吲哚-3-乙醛和吲哚-3-丙酮酸（indole-3-pyruvate, IPyA），随后转化为终末代谢物如吲哚-3-乙酸（indole-3-acetic acid, IAA）、吲哚-3-甲醛（indole-3-carboxaldehyde, IAld）和吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid, IPA）。这些通路在微生物群中分布不均：厚壁菌门主要贡献色胺和IPyA，而变形菌门专精于吲哚-3-乙酰胺的形成。

吲哚本身作为种间信号分子，影响孢子形成、质粒稳定性、耐药性、生物膜形成和毒力。其他衍生物如吲哚-3-乳酸（indole-3-lactic acid, ILA）和吲哚-3-乙醇具有抗菌特性，有助于塑造微生物群落组成。微生物合作的一个显著例子是IPA的产生，该代谢物因其在肠上皮修复中的作用而备受关注。研究表明，IPA产生菌如Peptostreptococcus russellii激活肠上皮细胞（intestinal epithelial cells, IEC）中过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α, PPARα）信号，上调酮体生成酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶2（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2, HMGCS2）的表达并增加β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate, BHB）的产生。BHB进而刺激富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5（leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5, LGR5⁺）肠道干细胞（intestinal stem cells, ISCs），促进上皮再生。值得注意的是，IPA常通过交叉喂养产生：Blautia coccoides产生的ILA被Clostridium sporogenes或P. russellii转化为IPA，这种转化对下游上皮BHB合成效应至关重要。

苯丙氨酸和酪氨酸的共享通路和新兴功能方面，肠道细菌对苯丙氨酸和酪氨酸的代谢产生广谱酚类化合物，种属特异性贡献塑造总体代谢物谱。苯丙氨酸可转化为苯丙酮酸、苯乙酸和苯丙酸。Bacteroides ovatus和Bacteroides fragilis优先产生苯丙酮酸，双歧杆菌属是苯丙酸的主要来源，而梭菌属专精于苯乙酸的产生。酪氨酸产生酪胺、4-羟基苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸和对甲酚，厚壁菌门是酪胺的主要产生者，变形菌门贡献于4-羟基苯丙酮酸的形成。

近期研究还鉴定了通过免疫和代谢调节发挥全身效应的AAA衍生代谢物。苯乳酸（phenyllactic acid, PLA）由在小肠占优势的乳杆菌属产生，可保护早期生命阶段免受饮食诱导的肥胖。4-羟基苯乙酸（4-hydroxyphenylacetic acid, 4HPAA）在大型队列分析中与体脂积累呈负相关，在小鼠中通过作用于肠黏膜调节免疫应答和脂质摄取来预防高脂饮食诱导的肥胖，先天性淋巴样细胞在其中起关键作用。

苯乙胺来源于细菌对苯丙氨酸的脱羧，具有明确的神经调节特性，而其肝脏结合物苯乙酰谷氨酰胺促进血小板活化和血栓形成，成为微生物群相关心血管风险标志物。酪胺另一种细菌产物，通过痕量胺相关受体微量调节神经传递和免疫功能。对甲酚在结肠具有遗传毒性潜力，其硫酸化形式对甲酚硫酸在慢性肾病中贡献于尿毒症毒性。

细菌间的协同相互作用进一步丰富了代谢网络。C. sporogenes通过苯乙酸脱水酶复合物启动苯丙氨酸和酪氨酸的还原性代谢，产生苯丙酸和4-羟基苯丙酸，这些产物支持艰难梭菌、肺炎链球菌和各种乳杆菌属等营养缺陷型细菌。另一种由丙酮酸-铁氧还蛋白氧化还原酶介导的氧化通路产生苯丙酸和4-羟基苯乙酸。两条通路并行运作，创建稳定肠道群落的代谢支持系统。

这些通路受营养可用性的动态调节。在葡萄糖限制条件下，细菌将AAA导向能量产生；葡萄糖丰富时，通量转向影响群落行为的生物活性分子生成。这种代谢灵活性凸显了肠道微生物群的适应能力，为其对宿主生理的背景依赖性效应提供了机制基础。

**微生物群对宿主AAA代谢的双向调节**

宿主与微生物群的相互作用超越底物竞争，包括对宿主代谢酶的直接调控。丙酸、丁酸、脱氧胆酸、色胺和对氨基苯甲酸等细菌代谢物上调色氨酸羟化酶1（tryptophan hydroxylase 1, Tph1）表达，从而影响全身5-羟色胺水平。相反，Lachnospira、Clostridium、Roseburia和Ruminococcus等属通过丁酸介导的信号转导和转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1, STAT1）抑制来下调吲哚胺2,3-双加氧酶1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1, IDO1）表达，该效应与组蛋白去乙酰化酶活性相关。5-羟色胺代谢还受发育调控：新生肠道细菌最大化5-羟色胺可用性，这种模式在成年后消失。此外，微生物群通过调节胃肠运动间接影响AAA代谢，GF或抗生素处理小鼠表现出肠道转运减慢和肠神经元密度降低，改变AAA吸收和代谢。

**AAA代谢物对免疫细胞的调节**

AAA代谢物作为连接饮食、微生物群和宿主免疫的关键信使，作用于不同免疫细胞群体以协调先天和适应性免疫应答。

**树突状细胞**

树突状细胞（DC）在免疫调节中发挥核心作用，对AAA代谢物高度敏感。多种色氨酸衍生代谢物通过芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）通路调节DC功能。IAA激活AHR，显著增加白细胞介素-22（interleukin-22, IL-22）的表达和分泌。IPyA同样通过AHR信号促进耐受性DC表型。犬尿氨酸（kynurenine）发挥复杂调节效应：通过转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）通路诱导IDO1表达，同时激活AHR促进TGF-β产生，建立反馈环路以在炎症条件下维持免疫耐受。3-羟基邻氨基苯甲酸（3-hydroxyanthranilic acid, 3-HAA）也激活AHR信号，增加DC中TGF-β表达。

5-羟色胺信号涉及多种受体亚型。5-羟色胺受体3（5-hydroxytryptamine receptor 3, HTR3）、HTR4和HTR7与刺激性G蛋白偶联，激活后增加细胞内环磷酸腺苷（cyclic AMP, cAMP）水平，进而激活蛋白激酶A（protein kinase A, PKA），选择性增强IL-1β和IL-8分泌，同时抑制IL-12和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）产生。HTR3属于配体门控离子通道家族，其激活触发快速阳离子内流和膜去极化，促进DC迁移和细胞因子释放。

近期研究揭示了Dubosiella newyorkensis及其人对应菌Clostridium innocuum作为维持肠道黏膜免疫稳态的核心功能菌，其代谢物L-赖氨酸激活肠DC中AHR，诱导IDO1表达并驱动色氨酸向犬尿氨酸的代谢重编程。犬尿氨酸进而激活AHR，建立AHR-IDO1-犬尿氨酸正反馈代谢环路，赋予DC稳定耐受性表型，促进调节性T细胞分化并抑制Th17炎症应答。

犬尿氨酸还作为代谢信使在DC亚群间转移耐受能力。成熟CCR7⁺常规DC亚群1型（conventional DC subset type 1, cDC1）表达IDO1，LPS刺激后cDC1上调IDO1并获得耐受活性，而cDC2不表达。当cDC2与成熟cDC1共培养时，cDC1来源的L-犬尿氨酸诱导cDC2中IDO1表达和耐受活性，创建细胞间通讯的代谢轴。

**巨噬细胞**

巨噬细胞通过复杂信号网络对AAA代谢物产生应答。IPA和吲哚-3-丙烯酸（indole-3-acrylic acid, IA）通过不同机制抑制促炎细胞因子产生：前者激活孕烷X受体（pregnane X receptor, PXR）上调IL-10同时抑制TNF-α和IL-6；后者通过NF-E2相关因子2（NF erythroid 2-related factor 2, NRF2）-抗氧化反应元件（antioxidant response element, ARE）通路抑制TNF-α、IL-6和IL-1β表达。色胺通过AHR信号抑制炎症介质释放。

某些AAA代谢物具有促炎潜力。苯丙酮酸激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3）炎症小体，诱导IL-1β产生。5-羟基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid, 5-HIAA）通过G蛋白偶联受体35（G protein-coupled receptor 35, GPR35）激活促进巨噬细胞趋化，苯乙胺通过痕量胺相关受体1（trace amine-associated receptor 1, TAAR1）信号诱导促炎细胞因子产生。

**先天性淋巴样细胞和自然杀伤细胞**

先天性淋巴样细胞（innate lymphoid cells, ILCs）和自然杀伤（natural killer, NK）细胞主要通过转录和表观遗传机制对色氨酸代谢物产生应答。ILC3中，IAld激活AHR信号促进IL-22产生，支持肠道干细胞再生。色胺通过AHR激活增强NK细胞对肿瘤细胞的细胞毒性，增加颗粒酶B和穿孔素表达。IPA通过表观遗传修饰调节NK细胞：增强Tcf7超级增强子处H3K27乙酰化，上调T细胞因子-1（T-cell factor-1, TCF-1）表达，促进祖细胞耗竭CD8⁺ T细胞分化。

**T细胞**

T细胞是AAA代谢物介导适应性免疫调节的核心靶点。CD4⁺ T细胞中，吲哚和IPA等通过AHR依赖和非依赖通路调节调节性T细胞（regulatory T cells, Treg）与Th17细胞平衡。AHR激活具有配体特异性效应：FICZ促进Th17分化，而2,3,7,8-四氯二苯并-p-二噁英（2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD）优先诱导叉头框P3（forkhead box P3, Foxp3⁺）Treg。IPyA同样通过AHR信号促进Treg1分化同时抑制Th17应答。犬尿氨酸以AHR依赖方式诱导CD4⁺ T细胞向Foxp3⁺ Treg分化。

5-羟色胺信号涉及HTR1A、HTR2和HTR7，偶联不同G蛋白调节细胞内cAMP水平，影响IL-10和IL-17等细胞因子产生。3-HAA通过抑制核因子-κB（nuclear factor-κB, NF-κB）诱导T细胞凋亡。犬尿烯酸通过GPR35信号抑制Th17分化。

CD8⁺ T细胞中，IPA增强Tcf7超级增强子处H3K27乙酰化，上调TCF-1表达，促进祖细胞耗竭CD8⁺ T细胞分化，维持肿瘤微环境中干细胞样CD8⁺ T细胞群体。5-羟色氨酸通过AHR信号影响CD8⁺ T细胞耗竭。转谷氨酰胺酶2（transglutaminase 2, TGM2）催化的5-羟色胺化修饰将5-羟色胺共价连接到靶蛋白谷氨酰胺残基：在CD8⁺ T细胞中，甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, GAPDH）Q262位点的5-羟色胺化促进其胞质定位并增强糖酵解代谢，支持T细胞激活和干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）产生。

**B细胞**

B细胞对AAA代谢物呈现多样化应答。IAA在LPS存在下通过PXR通路和Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）通路的协同激活，诱导IL-35产生B细胞的分化。苯乙胺通过TAAR1信号增强IgE表达；TAAR1在B细胞中与Gs偶联，增加cAMP水平并调节抗体类别转换。5-羟色胺通过HTR1A激活促进B细胞增殖。

**疾病关联与治疗潜力**

**炎症性肠病**

肠道微生物群失调在IBD发病机制中已牢固确立，色氨酸代谢改变被认为是微生物失衡与肠道炎症之间的关键联系。临床研究显示血清色氨酸水平与IBD疾病活动度呈显著负相关。IBD患者肠道微生物群产生AHR配体的能力受损，这一缺陷受易感基因如半胱天冬酶募集域蛋白9（caspase recruitment domain-containing protein 9, CARD9）影响。AHR表达在IBD患者肠道组织中持续降低，尤其是克罗恩病患者。溃疡性结肠炎患者血清IPA降低，而犬尿烯酸和犬尿喹啉酸水平与IBD严重程度呈负相关。

AHR在维持肠道稳态中发挥多效性作用。在屏障水平，AHR信号调节紧密连接蛋白，促进杯状细胞分化和黏液产生。AHR激活还调节Th17细胞与Treg平衡，协调先天和适应性免疫应答，诱导抗细胞因子如IL-10和IL-22的表达。AHR还贡献于肠道血管稳态。

动物模型进一步阐明这些改变的发病意义。Ahr缺陷小鼠在T细胞转移或葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium, DSS）诱导的模型中表现出更严重的结肠炎。Card9敲除小鼠携带失调的微生物群，无法将色氨酸转化为AHR配体，导致IL-22释放减少和DSS诱导结肠炎易感性增加。补充能产生AHR配体的乳杆菌属可缓解小鼠结肠炎。近期研究显示盲肠ILA水平升高与症状正相关，而血清ILA水平降低与溃疡性结肠炎症状负相关；去甲基泽拉斯特醇治疗可恢复盲肠和血清ILA水平并缓解结肠炎。

犬尿氨酸通路也参与IBD发病机制。Ido1缺陷小鼠对结肠炎更易感，表明IDO1作为肠道炎症的负调节因子。但犬尿氨酸作为AHR激动剂所需的生理浓度存在争议，其在IBD中的精确作用可能涉及更复杂的代谢网络或间接调节通路。

**感染性疾病**

肠道微生物群衍生的色氨酸代谢物在保护黏膜感染中发挥重要作用。在念珠菌感染中，微生物产生的AHR激动剂如IAld促进IL-22产生，增强宿主对真菌定植的抵抗力。Cyp1a1功能障碍或AHR缺陷导致AHR配体降解失调会增加Citrobacter rodentium感染易感性。

局部色氨酸代谢还可作为宿主-微生物相互作用的适应性组成部分。某些病原体如胞内菌衣原体和寄生虫利什曼原虫为色氨酸营养缺陷型，CD4⁺ T细胞通过上调IDO1活性将色氨酸转向犬尿氨酸通路，使病原体"挨饿"。但某些细菌进化出对抗策略：结核分枝杆菌可在应激条件下自身合成色氨酸，从而逃避免疫防御。

色氨酸代谢在病毒感染中也受到干扰。HIV感染中，IDO上调导致犬尿氨酸/色氨酸比值升高，与疾病进展相关。SARS-CoV-2感染住院患者表现出生化相关基因表达降低，血清色氨酸和IPA水平与促炎介质水平负相关。循环犬尿氨酸在感染期间显著增加并与疾病严重程度相关。犬尿氨酸和IPyA激活AHR，在初始细胞因子风暴阶段触发增强的促炎反应，同时抑制NK细胞和CD8⁺ T细胞的抗病毒活性。其他病毒如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）、疱疹病毒、巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）和EB病毒（Epstein-Barr virus, EBV）也与色氨酸代谢相关。

**治疗策略与未来方向**

上述疾病关联凸显了靶向AAA代谢物通路的治疗潜力与固复杂性。IBD中AHR信号具有经典双刃剑效应：AHR激活可通过诱导IL-22和IL-10发挥保护作用，但配体特异性控制缺乏可能导致相反免疫学后果。感染性疾病中，IDO-犬尿氨酸通路呈现另一层复杂性：适度IDO激活可限制色氨酸营养缺陷型病原体生长，而过度激活可能导致T细胞功能障碍和免疫抑制。

基于这些考量，可展望几个治疗发展方向：直接补充明确界定的免疫调节微生物代谢物如IPA和IAld；通过益生菌或工程菌调节微生物代谢网络以恢复特定代谢物产生；开发靶向代谢物受体的药物需仔细考虑配体结构差异赋予的功能选择性；整合代谢组学和宏基因组学分析的患者分层将有助于识别最可能从特定代谢物干预中获益的人群。苯丙氨酸和酪氨酸代谢物也具有诊断和治疗前景，PLA对早期生命阶段饮食诱导肥胖具有保护作用，4HPAA与体脂积累负相关，提示其作为微生物群靶向干预代谢综合征的潜力。