《European Journal of Human Genetics》：The cost and cost-effectiveness of whole-exome and whole-genome sequencing: a systematic literature review
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现有关于全外显子组测序和全基因组测序（WES/WGS）卫生经济学证据的系统性综述已过时或局限于特定疾病或人群。本系统性综述旨在更新这些测序方案在广泛应用中的卫生经济学证据。研究人员检索了文献数据库（PubMed/EMBASE/MEDLINE/EconLit）、
现有关于全外显子组测序和全基因组测序（WES/WGS）卫生经济学证据的系统性综述已过时或局限于特定疾病或人群。本系统性综述旨在更新这些测序方案在广泛应用中的卫生经济学证据。研究人员检索了文献数据库（PubMed/EMBASE/MEDLINE/EconLit）、国际卫生技术评估（HTA）数据库、塔夫茨成本效益分析（CEA）注册库，以及英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）和苏格兰药物联盟（SMC）的评估。研究人员纳入了2016年7月至2024年5月期间发表的报告WES和/或WGS成本和/或成本效益结果的研究，仅报告结果的研究被排除。提取了研究特征和结果摘要信息，进行制表和分析。共纳入130项研究。卫生经济学证据的可获得性因地理区域和临床应用而异。82项研究评估了WES/WGS作为诊断工具，但只有五项评估了产前、新生儿或健康人群筛查。许多研究未遵循常见的方法学和报告指南。总体而言，WES/WGS根据临床和地理背景可能具有成本效益。自2016年以来证据基础显著增长，但仍需进一步证据，特别是在将这些技术用于筛查方面。
**引言**
自2000年代中期下一代测序（NGS）问世以来，DNA测序成本显著下降，测序通量和速度的提升使其从研究工具逐步转向临床常规应用。全基因组测序（WGS）测定个体整个基因组的核苷酸序列，覆盖蛋白质编码基因和非编码区；全外显子组测序（WES）仅靶向蛋白质编码区（外显子），通常成本低于WGS。WES/WGS的主要用途涵盖癌症和罕见病的诊断与治疗指导，以及新生儿和健康人群筛查。多项大型计划如十万人基因组计划推动了WGS在部分癌症和罕见病诊断中的常规使用，但关于测序在疾病预防、诊断和治疗中的经济价值仍存在不确定性。此前一项2016年的系统综述指出卫生经济学证据“非常有限”，而后续综述多局限于特定临床情境，因此本研究旨在更新2016年以来WES/WGS在广泛临床应用中的卫生经济学证据。
**材料与方法**
**检索策略**：修改自先前综述，涵盖更广泛数据库，包括PubMed、EMBASE、MEDLINE、EconLit、国际卫生技术评估（HTA）数据库、塔夫茨成本效益分析（CEA）注册库，以及NICE和SMC的评估。补充检索Google Scholar和反向参考文献。
**纳入标准**：纳入2016年7月28日至2024年5月7日间发表的英文研究，包括成本研究或经济评估（如成本效果研究、成本效用分析、成本效益分析、成本后果分析、成本最小化分析），不限制测试目的、疾病领域或结果类型。排除仅报告结局（如诊断率、患者报告结局）而不报告成本或成本效益的研究，以及仅报告仪器设置或工作流程中测序成本而无临床相关应用的研究。
**研究筛选与数据提取**：使用EndNote 21管理，由两名研究者独立筛选，提取信息包括成本、增量成本效果比（ICER）、研究类型、临床情境、测序方法、年龄限制、国家、视角、比较对象、贴现率、时间范围、样本量等。成本按购买力平价（PPP）转换为2024年英镑和美元。
**数据分析与报告**：由于成本效益估计因国家、临床情境和时间而异，未纳入各研究估计值；但微成本分析中的测序成本估计相对较少混杂因素，故报告其范围。
**报告质量**：使用2022年CHEERS清单的5项标准评估报告质量，对于综述则评估纳入/排除标准明确性和偏倚风险评估。
**结果**
**主要研究**：共纳入113项原始研究（8项仅有摘要），其中7项微成本分析。WES/WGS成本估计因国家、临床情境和通量差异显著。WES最高成本为每对3842欧元（2024年英镑4104），最低为每样本804欧元（842英镑）；三人WGS最高每三人7050英镑（9118），最低每三人6556加元（4629）。微成本分析一致显示WGS成本高于WES。一项研究发现WES成本随时间下降：2015年每样本1921欧元（HiSeq 2000）降至2018年804欧元（NovaSeq 6000）。病原体WGS成本较低，每分离株202.49欧元至164美元。
**按临床应用的研究发现**：
- **诊断**：最常见应用。6项成本效用分析（CUA）中至少一项含WES/WGS的策略在至少一个群体中具有成本效益，其中两项显示成本节约。41项成本效果分析（CEA）和27项成本后果分析（CCA）覆盖不同地区与年龄。
- **筛查**：仅1项CCA评估WGS在新生儿筛查，另一项评估健康人群筛查，3项分析WES用于产前筛查。
- **精准肿瘤学**：3项CUA、1项CCA和1项成本研究在荷兰进行，CUA显示WGS在基线不具成本效益，但在多种情景（如WGS成本降低）下可行。
- **病原体**：14项研究，7项在澳大利亚，发现WGS可能成本节约且更有效，3项CUA均支持病原体WGS的成本效益。
**研究统计、报告质量与研究错误**：样本量偏小，多数研究未报告贴现率或时间范围，42%未报告货币年份。部分研究未遵循最佳实践，如未进行增量分析、错误计算ICER、混淆成本效益结论等。
**综述与荟萃分析**：纳入19篇综述/荟萃分析，多数仅关注特定应用或区域，仅5篇包含至少10项经济评估。病原体WGS综述均支持其应用，但结果病原体特异性。
**综述质量评估**：15篇综述明确定义检索策略，仅4篇进行正式报告质量或偏倚风险评估。
**随时间趋势**：与先前综述相比，2016-2024年间的成本或成本效益研究数量增加4倍（年化5倍）。WES/WGS成本范围收窄，但微成本估计的指数年份集中在2019年（人类WGS）和2020年（WES），之后未更新。
**讨论**
**证据基础的优势与局限**：证据基础自2016年大幅扩展，WES/WGS作为诊断工具可具成本效益；病原体WGS成本低且普遍具成本效益。但报告质量参差不齐，许多研究未报告关键经济信息；部分研究仅为成本报告而非正式经济评估。需进一步研究改善某些区域（如南美、非洲、亚洲）和临床应用（如筛查）的代表性。成本效益结论的地理和时间局限性应谨慎处理；敏感性分析有助于结果转化。部分理论上的决策考量（如推迟采用、基因组数据再利用）未纳入评估。
**本综述的局限性**：受资源限制未进行全面质量评估；研究数据可能早于2016年，存在时间滞后；仅考虑英文文献，可能歪曲地理分布；未纳入其他测序类型（如转录组分析）；未合并成本效益估计。
**结论**
WES/WGS纳入临床常规相对较晚，其成本与成本效益证据正在演进。关键证据缺口（尤其在筛查领域）应推动新研究。由于成本快速变化、未来效益不确定性、规模经济及应用多样性，经济证据的开发具有复杂性。若测序成本进一步下降且数据分析获取额外信息，WES/WGS的成本效益可能改善。建议从计划启动时即收集卫生经济学证据，以评估成本效益并指导未来测序计划的实施或扩展决策。
