综述：调节性T细胞在癌症与炎症中的作用

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Regulatory T cells in cancer and inflammation

　　

作为免疫调节细胞，调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）在维持免疫耐受和预防自身免疫中发挥关键作用。然而，Tregs在不同疾病中表现出不同的功能。在癌症中，Tregs最可能抑制抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤免疫逃逸，而在炎症性疾病中，功能正常的Tregs可减轻过度免疫激活并促进组织修复。值得注意的是，功能失调的Tregs会导致持续性炎症并进展为慢性疾病。因此，靶向Tregs已成为针对癌症和炎症性疾病的一种有吸引力的免疫治疗策略。近期研究表明，Tregs在特定条件下表现出不稳定性和可塑性，使其能够在功能状态和功能失调状态之间转换。全面理解Tregs在不同病理背景下的动态变化及其调控机制具有重要意义。在本综述中，研究人员总结了Tregs在癌症和多种炎症性疾病中的双重作用。研究人员探讨了其生物学特征背后的信号通路和分子机制，特别关注微环境信号如何塑造Treg行为。此外，研究人员讨论了这些疾病背景下Treg靶向治疗的最新进展。总体而言，本综述极大地促进了研究人员对Tregs在癌症和炎症中作用的理解，并有助于指导更精准、更有效的治疗策略的开发。

**基本概念（Basic concepts of Tregs）**：Tregs分为胸腺来源Tregs（tTregs）和外周来源Tregs（pTregs），均表达叉头框蛋白P3（Foxp3）。tTregs在胸腺中由骨髓来源祖细胞分化而来，依赖T细胞受体（TCR）识别主要组织相容性复合体II类（MHC-II）分子呈递的自身抗原及共刺激信号。Foxp3基因座的保守非编码序列（CNS）2区域含有Treg特异性去甲基化CpG区域（TSDR），对维持Foxp3稳定表达至关重要。pTregs在外周由Foxp3^-CD4⁺ T细胞在转化生长因子-β（TGF-β）、白介素-2（IL-2）和视黄酸（RA）等信号诱导下分化，其分化依赖TGF-β促进Smad3与Foxp3基因座CNS1结合。人类Foxp3⁺CD4⁺ T细胞根据Foxp3、CD25和CD45RA表达水平分为三个亚群：静息Tregs（Fr. I）、效应Tregs（Fr. II）和混合群体（Fr. III），这对精确评估免疫状态及治疗干预至关重要。Tregs的功能机制包括：通过细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和淋巴细胞激活基因-3（LAG3）干扰树突状细胞（DC）介导的T细胞激活；通过CD39/CD73将三磷酸腺苷（ATP）和二磷酸腺苷（ADP）转化为腺苷并作用于腺苷受体2A（A2AR）；分泌IL-10、TGF-β和IL-35等免疫抑制细胞因子；释放含microRNA的细胞外囊泡（EVs）；高表达CD25竞争IL-2；释放颗粒酶B（GZMB）和穿孔素介导细胞毒性；以及组织特异性功能如分泌双调蛋白（Areg）等促进组织修复。Tregs具有不稳定性和可塑性，Foxp3的稳定表达受转录（如STAT5、NFAT）、翻译后修饰（如STUB1介导的泛素化）及微环境因素（如细胞因子、代谢产物）调控。过度哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号和糖酵解会降低Foxp3表达。Tregs可表现出“脆弱性”状态：持续表达Foxp3但上调T-bet和干扰素-γ（IFN-γ），免疫抑制功能受损。此外，表达其他T细胞亚群转录因子（如T-bet、RORγt）未必意味着功能丧失，可能增强其定位特定炎症环境的能力。

**Tregs在癌症中（Tregs in cancer）**：肿瘤微环境（TME）中Tregs常大量积累。其来源包括tTregs和CD4⁺ T细胞转化。积累机制涉及：肿瘤相关抗原（TAAs）通过抗原呈递细胞（APCs）激活并扩增Tregs；TME中多种细胞（如肿瘤细胞、APCs、癌相关成纤维细胞（CAFs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs））通过分泌TGF-β、生长分化因子15（GDF15）等诱导Treg分化；趋化因子-受体轴（如CCL17/CCL22-CCR4、CCL1-CCR8、CCL5-CCR5、CCL28-CCR10、CXCL12-CXCR4）招募Tregs；TME代谢特征（乳酸、脂肪酸积累，葡萄糖、精氨酸缺乏）促进Treg存活和功能。Tregs通过经典机制（CTLA-4、CD25、IL-10等）及独特功能（如表达淋巴毒素α1β2促进肿瘤生长转移，表达RANKL促进转移，抑制IFN-γ产生支持M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）存活）促进肿瘤免疫逃逸。在某些癌症中，Tregs数量与预后良好相关，这可能因Treg异质性（如结直肠癌中FOXP3^lo Fr. III T细胞分泌炎性细胞因子）或Treg耗竭触发代偿性免疫抑制所致。Tregs在TME中倾向于维持稳定，其稳定性受多种因素调控。代谢方面：Tregs依赖氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO），Foxp3、PTEN、PD-1等抑制糖酵解维持稳定；过度糖酵解损害稳定性。线粒体转录因子A（TFAM）、AMPK等维持线粒体代谢。乳酸通过单羧酸转运蛋白-1（MCT1）进入Tregs，转化为磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）促进NFAT1核转位上调PD-1，或通过USP39增强CTLA-4表达，维持表型和功能。精氨酸缺乏诱导ATF4和SLC7A11表达促进谷胱甘肽（GSH）合成，清除活性氧（ROS）。TCR信号通过CARD11-BCL-10-MALT1（CBM）复合物激活NF-κB和MAPK，维持Treg稳定性。微环境蛋白和细胞因子如Nrp1结合Sema4A招募PTEN抑制Akt，IL-33通过NF-κB-T-bet轴维持稳定，组蛋白去甲基化酶JMJD1C、TAM分泌的IL-23和血小板因子4（PF4）等也促进稳定。放疗、化疗和手术可重塑TME，影响Treg数量与功能，如放疗增加Treg积累，化疗药物如环磷酰胺可耗竭Tregs，手术创伤诱导Treg扩增。免疫检查点阻断（ICB）治疗中，Tregs对疗效关键：抗PD-1/PD-L1治疗可能通过增强TCR信号或IL-2信号扩增Tregs，或通过PD-1抑制代谢诱导Treg不稳定；抗CTLA-4治疗通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）耗竭Tregs，但也可增强CD28共刺激促进Treg增殖。靶向LAG-3、TIM-3、TIGIT可减少Treg数量并损害其功能。针对Tregs的肿瘤治疗策略包括：通过抗CD25、抗GITR、抗4-1BB抗体等促进Treg耗竭；通过靶向CCR4、CCR8减少Treg招募；靶向CD39/CD73/A2AR等效应分子；调控Treg稳定性（如靶向Nrp1-Sema4A轴、代谢分子、去泛素化酶）。

**Tregs在炎症中（Tregs in inflammation）**：在自身免疫性疾病中，Tregs数量或功能异常导致免疫失衡。多发性硬化症（MS）中，Tregs功能缺陷，Th1样Tregs增加；高盐饮食、肠道菌群失调、遗传/表观遗传改变影响其分化与稳定性。炎症性肠病（IBD）中，Tregs与Th17比例降低，存在Th1样和Th17样Tregs，功能受损，肠道微生物和饮食因素驱动其失调。系统性红斑狼疮（SLE）中，Tregs分化缺陷（如METTL3、NETs、EB病毒感染）和功能受损（如IL-2减少、IL-21升高、钙信号异常）。类风湿关节炎（RA）中，缺氧滑膜微环境、ROS、IL-6、CD8⁺ T细胞细胞毒性等损害Tregs功能；Tregs还可通过RANKL促进骨破坏。1型糖尿病（T1D）中，基因突变、microRNA（如miR-142-3p）和HMGB1释放等导致Treg不稳定和功能缺陷。在非自身免疫性慢性炎症疾病中，动脉粥样硬化中Tregs具有保护作用，但可转分化为Th1样、Tfh样或Th17样细胞，失去功能。高血压中，血管紧张素II（Ang II）通过上调C3aR/C5aR、HDAC6、legumain等抑制Tregs。肥胖中，内脏脂肪组织（VAT）Tregs具有组织特异性（高表达PPARγ、ST2），高脂饮食减少其数量，但某些情况下Treg耗竭可改善代谢。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，Tregs通过Areg和αvβ8促进纤维化，但也可能抑制炎症。神经退行性疾病中，Tregs通过抑制炎症和促进修复发挥保护作用，但在阿尔茨海默病中期耗竭Tregs可缓解症状。哮喘中，Tregs功能受损，Notch4⁺ Tregs产生GDF15激活ILC2，IL-33诱导Tregs丧失抑制能力。针对炎症性疾病的Treg靶向治疗策略包括：增加内源性Tregs（低剂量IL-2疗法通过JAK-STAT5信号促进Foxp3表达；mTOR抑制剂促进Treg分化；组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）、抗TNF/TNFR2激动剂等也可增强Tregs）和外源性Tregs的过继细胞疗法（ACT）（多克隆Tregs、TCR特异性Tregs、嵌合抗原受体（CAR）-Tregs）。CAR-Tregs可MHC非依赖性识别抗原，在SLE、T1D、结肠炎等模型中展示潜力，但仍需解决体内稳定性、持久性和安全性问题。

**结论与展望（Conclusions and perspectives）**：Tregs在免疫调节中具有“双刃剑”特性：在肿瘤中促进免疫逃逸，在炎症中抑制过度免疫。未来需整合多组学数据构建Treg调控网络，阐明其命运决定机制，开发靶向递送系统，并通过前瞻性临床研究评估长期疗效和安全性。