女性慢性肾脏病：全球趋势及其与代谢和心血管系统的关联

《CHINESE MEDICAL JOURNAL》：Chronic kidney disease in women: Global trends and metabolic-cardiovascular associations

　　引言
慢性肾脏病（CKD）目前是全球非传染性疾病中第七大死亡原因，影响着11%至13%的成年人群。[1,2] 需要注意的是，女性在流行病学特征上与男性存在显著差异。全球疾病负担（GBD）研究显示，女性的CKD患病率始终高于男性。[3,4] 除了患病率之外，生命周期中的差异也十分明显。尽管女性在成年早期的优势可能在绝经后减弱，但Jafar等人[5]报告称，绝经后患有CKD的女性疾病进展速度比同龄男性更快。[6] 此外，女性CKD还具有代际影响，因为它与先兆子痫、早产和低出生体重的风险增加有关，并可能通过表观遗传机制增加后代的肾脏疾病风险。[7,8] 尽管促进CKD女性的健康公平非常重要，[9] 但目前的相关证据仍然有限。尚未有研究系统地分析按年龄、CKD亚型和地理区域分层的全球CKD负担。在全球范围内，代谢紊乱是CKD的主要风险因素。在育龄女性中，肥胖和代谢综合征的患病率明显高于男性。[10,11] 这些代谢因素与CKD的发展密切相关[12,13]，并通过慢性炎症和内皮功能障碍影响下游的心血管疾病（CVD）风险。[14] 最近的研究表明，由肾功能下降引起的心血管疾病死亡人数多于肾衰竭本身。[2,15] 在一些社会人口指数（SDI）较低的地区，女性可能面临更大的负担，[16,17] 例如在CKD预防方面。了解代谢风险与女性CKD负担及CKD相关CVD之间的关系，不仅有助于理解女性代谢、肾脏和CVD之间的具体联系，也有助于制定预防政策和措施。然而，目前还没有从流行病学角度研究过CKD、代谢紊乱和女性CVD之间的关联。为了解决这些空白，本研究利用GBD数据库[18–20] 对1990年至2021年间女性的CKD流行病学进行了全面分析。独特之处在于，我们分析了女性CKD及其主要亚型的全球流行病学特征，并探讨了SDI及其驱动因素的影响。为了进一步阐明女性CKD、代谢紊乱和CVD之间的流行病学关联，我们还从CKD的角度分析了与肾功能受损相关的女性代谢风险因素和CVD的趋势。

方法
数据来源和研究人群
本研究分析了2021年GBD研究的数据，以评估1990年至2021年间女性的CKD负担。2021年GBD研究由健康指标与评估研究所领导，提供了涵盖204个国家和地区371种疾病和伤害以及88个风险因素的详细估计数据。[1,18,20] 数据可通过GBD结果工具（https://vizhub.healthdata.org/gbd-results）获取。CKD被定义为肾功能恶化，其特征是估计的肾小球滤过率（eGFR）异常和尿白蛋白与肌酐比率（ACR）升高。[18] 病例是根据国际疾病分类代码识别的，重点关注五种亚型：1型糖尿病、2型糖尿病、高血压、肾小球肾炎和其他原因引起的CKD。[18] 所有估计值均包含95%的不确定性区间。GBD研究中的这些不确定性区间涵盖了所有不确定性来源，如随机变异、年龄-性别划分、偏差校正以及其他数据操作或统计方法。有关方法的更多细节已在前文发表[1,18,20]，并在补充方法中进行了总结（https://links.lww.com/CM9/C873）。补充材料（https://links.lww.com/CM9/C873）列出了详细的国际疾病分类代码。我们的研究是对2021年GBD研究得出的估计值进行的二次分析。从GBD数据库中评估了三个关键指标，以全面评估CKD疾病负担：患病率、死亡率和伤残调整生命年（DALYs）。患病率数据来自医院记录、医疗索赔、人口调查和流行病学研究。[18] 死亡数据来源于国家生命统计、死亡登记和口头尸检，特定原因的死亡率使用死因集合模型进行估计。[1,18] 总负担用DALYs表示，即因早死而损失的年数与残疾年数之和。[1,18,20] 2021年GBD研究量化了所有阶段（1-5阶段）的CKD负担，排除了接受肾脏替代治疗的患者，这些患者被统称为肾功能受损。[3,18] 有关疾病负担评估的全面方法细节可在先前的出版物中找到。[3,18] 为了确保不同人群之间的可比性，计算了年龄标准化率（ASRs）和百分比变化（PCs），并调整了人口规模和年龄分布的差异。

结点回归分析
我们使用结点回归模型来评估女性CKD负担的时间趋势。我们采用了允许最多五个结点的对数线性模型，并通过蒙特卡洛排列测试结合网格搜索方法确定了最佳模型。我们计算了平均年百分比变化（AAPC）及其95%置信区间。显著偏差（P <0.05）表示上升（AAPC >0）或下降（AAPC <0）趋势。

社会人口指数
我们使用SDI（一个综合指标，包括收入、教育和生育率的组合）进行了分层分析。[18] 国家被分为五个SDI组：低、低-中、中、高-中和高。[18] 使用三次多项式回归曲线来评估社会经济状况与CKD负担之间的关联。

风险因素分析
分析了三类风险因素：饮食和行为风险因素（高钠饮食、低水果饮食、低蔬菜饮食、低全谷物饮食、高红肉饮食、高加工肉饮食、高糖饮料饮食以及低体力活动）、代谢风险因素（高血压、高空腹血糖和高体重指数[BMI]）以及环境和职业风险因素（高温、低温和铅暴露）。[18,20] 使用人群归因分数（PAFs）量化了风险因素对CKD负担的贡献，PAFs表示如果将特定风险因素的暴露量降低到其理论最低风险水平（TMREL），可以预防的CKD负担比例。[18,20] 在GBD 2021比较风险评估框架下，我们PAF计算中使用的TMRELs及其定义（单位、值和范围）见补充材料（https://links.lww.com/CM9/C873）。

分解分析
分解分析在全球、区域和国家层面划分了影响DALY变化的决定因素。2021年GBD研究中，将CKD相关DALY的变化分解为老龄化、人口增长和流行病学转变，并评估了每个因素对总体趋势的贡献。

统计分析
所有统计分析均使用R软件（版本4.3.3，R Foundation for Statistical Computing，奥地利维也纳）进行。报告了患病病例数、死亡人数和DALYs，以及每10万人口的年龄标准化率，并提供了95%的不确定性区间（UIs）。AAPCs以百分比表示，并附带95%置信区间（CIs），而PCs和PAFs以百分比表示。双侧P值<0.05被视为具有统计学意义。

结果
2021年，全球有3.59亿女性患有CKD，比1990年增加了90.65%，其中糖尿病肾病占病例的约16%[补充表1，https://links.lww.com/CM9/C873]。在204个国家和地区中，有30个国家的CKD患病率超过200万例。印度（6510万例）和中国（6493万例）合计占所有病例的三分之一以上，其次是美国、印度尼西亚和日本[补充表2，https://links.lww.com/CM9/C873]。同年，CKD导致733,100例女性死亡，比1990年增加了180.89%，其中1型糖尿病（T1DM-CKD）和2型糖尿病（T2DM-CKD）导致的死亡占三分之一以上[补充表1，https://links.lww.com/CM9/C873]。DALYs数量增加到2069万例，比1990年增加了114.00%[补充表1，https://links.lww.com/CM9/C873]。2021年，女性的年龄标准化患病率（ASPR）为每10万人8,182.65例，比1990年略有下降（AAPC，?0.04%）[表1]。相比之下，年龄标准化死亡率（ASMR）和年龄标准化DALY率（ASDR）分别增加到每10万人15.90例和465.69例，比1990年分别增加了25.76%和9.08%，且呈持续上升趋势（AAPC分别为0.77%和0.28%）[表1]。

表1 - 1990年至2021年间全球、不同年龄、CKD亚型和SDI水平的女性慢性肾脏病的年龄标准化患病率、死亡率和DALYs及其变化趋势。向左或向右滚动可查看完整表格。

变量
年龄标准化患病率（每10万人）
变化趋势（1990–2021）
年龄标准化死亡率（每10万人）
变化趋势（1990–2021）
年龄标准化DALY率（每10万人）
变化趋势（1990–2021）
1990（95% UI）
2021（95% UI）
PC (%)
AAPC（%，95% CI）
1990（95% UI）
2021（95% UI）
PC (%)
AAPC（%，95% CI）
1990（95% UI）
2021（95% UI）
PC (%)
AAPC（%，95% CI）
全球
8293.10（7778.70, 8870.30）
8182.65（7653.14, 8764.76）
?1.33
?0.04（?0.05, ?0.04）
12.60（11.40, 14.00）
15.90（14.22, 17.27）
25.76
0.77（0.74, 0.80）
426.90（389.10, 467.40）
465.69（424.02, 511.12）
9.08
0.28（0.24, 0.30）

年龄组
0–14岁
257.33（211.91, 313.8）
234.69（186.5, 293.06）
?8.80
?0.29（?0.3, ?0.29）
1.25（0.96, 1.50）
0.71（0.59, 0.85）
?42.97
?1.78（?1.82, ?1.74）
113.99（87.95, 135.91）
67.23（56.7, 79.62）
?41.02
?1.71（?1.75, ?1.68）
15–49岁
6544.55（5179.83, 8199.95）
6805.14（5319.9, 8575.82）
3.98
0.13（0.12, 0.13）
3.51（3.15, 3.96）
3.48（3.1, 3.91）
?0.74
?0.04（?0.07, ?0.01）
245.80（215.69, 281.56）
243.30（212.05, 281.21）
?1.02
?0.06（?0.09, ?0.04）
>50岁
22,828.58（19,732.00, 26,099.57）
21,761.42（18,657.04, 25,046.88）
?4.67
?0.15（?0.16, ?0.15）
48.35（42.76, 54.20）
64.03（54.78, 70.78）
32.41
0.93（0.90, 0.96）
1249.87（1106.64, 1416.41）
1493.31（1318.18, 1671.58）
19.48
0.58（0.55, 0.61）

CKD亚型
T1DM-CKD
66.85（57.80, 75.90）
90.71（76.97, 104.6）
35.70
0.99（0.95, 1.02）
0.97（0.77, 1.26）
0.89（0.69, 1.15）
?7.96
?0.27（?0.29, ?0.26）
42.69（34.68, 53.34）
37.27（29.68, 47.0）
?12.70
?0.44（?0.46, ?0.43）
T2DM-CKD
1250.08（1152.38, 1357.80）
1191.96（1100.99, 1286.63）
?4.65
?0.15（?0.16, ?0.15）
3.60（3.00, 4.29）
4.93（4.15, 5.86）
36.93
1.04（1.02, 1.06）
93.54（79.27, 108.89）
113.67（97.44, 132.05）
21.52
0.63（0.60, 0.65）
GN-CKD
106.92（98.49, 116.09）
108.50（99.78, 118.56）
1.47
0.05（0.04, 0.06）
1.67（1.38, 1.96）
1.99（1.66, 2.36）
19.19
0.58（0.56, 0.6）
67.19（57.78, 76.73）
72.47（62.8, 82.98）
7.85
0.25（0.22, 0.27）
HT-CKD
285.32（265.67, 306.50）
261.49（244.79, 279.02）
?8.35
?0.28（?0.29, ?0.28）
3.47（2.85, 4.11）
4.60（3.77, 5.33）
32.75
0.93（0.90, 0.97）
88.81（74.66, 103.46）
106.04（90.33, 121.44）
19.39
0.59（0.57, 0.62）
其他原因
6583.91（6168.11, 7039.66）
6530.01（6090.76, 6986.52）
?0.82
?0.02（?0.03, ?0.02）
2.93（2.47, 3.34）
3.48（2.91, 4.04）
18.70
0.57（0.54, 0.60）
134.66（116.65, 153.58）
136.24（117.73, 155.85）
1.17
0.05（0.03, 0.06）

SDI五分位数
高SDI
7203.54（6756.22, 7675.51）
6977.03（6557.86, 7,421.00）
?3.14
?0.11（?0.12, ?0.10）
7.85（7.04, 8.27）
12.05（10.08, 13.22）
53.47
1.42（1.35, 1.50）
241.27（215.42, 264.75）
311.34（279.21, 341.31）
29.04
0.83（0.79, 0.86）
高-中SDI
8035.44（7524.07, 8619.04）
7645.37（7141.34, 8223.58）
?4.85
?0.16（?0.17, ?0.15）
9.5（8.55, 10.56）
10.4（9.03, 11.78）
9.38
0.33（0.28, 0.37）
321.82（289.34, 358.96）
290.31（259.4, 324.21）
?9.79
?0.34（?0.37, ?0.31）
中SDI
8726.26（8157.04, 9352.59）
8446.79（7892.03, 9061.61）
?3.20
?0.09（?0.10, ?0.08）
17.37（15.56, 19.55）
18.14（16.13, 19.93）
4.40
0.15（0.11, 0.20）
553.65（497.30, 610.64）
532.21（476.04, 587.63）
?3.87
?0.12（?0.17, ?0.08）
低-中SDI
9347.73（8720.24, 10,016.60）
9270.82（8645.18, 9936.56）
?0.82
?0.02（?0.03, ?0.01）
15.73（13.69, 18.98）
19.59（17.47, 22.01）
24.59
0.73（0.68, 0.77）
531.94（468.32, 614.24）
599.95（540.99, 680.54）
12.79
0.40（0.37, 0.43）
低SDI
8027.80（7483.49, 8586.84）
7988.49（7455.25, 8562.74）
?0.49
?0.01（?0.02, 0）
24.18（21.23, 29.46）
25.05（21.73, 29.09）
3.59
0.14（0.11, 0.16）
731.59（653.54, 841.00）
687.31（601.43, 795.4）
?6.05
?0.20（?0.22, ?0.19）

数据以n（%）表示。
AAPC：平均年百分比变化；CI：置信区间；DALYs：伤残调整生命年；GN-CKD：由肾小球肾炎引起的慢性肾脏病；HT-CKD：由高血压引起的慢性肾脏病；PC：变化百分比；SDI：社会人口指数；T1DM-CKD：由1型糖尿病引起的慢性肾脏病；T2DM-CKD：由2型糖尿病引起的慢性肾脏病；UI：不确定性区间。

按年龄组划分的全球CKD负担
1990年至2021年间，全球CKD负担随年龄差异显著。在50岁及以上的女性中，慢性肾脏病（CKD）的负担最为严重，病例数从1.0348亿增加到2.2101亿，65-69岁年龄组的年龄特异性水平最高[补充表1和图1A-C，https://links.lww.com/CM9/C873]。这一人群的死亡率增加了216.67%，占2021年所有CKD相关死亡的近90%[补充表1和图1D-F，https://links.lww.com/CM9/C873]，伤残调整生命年（DALYs）增加了170.66%，占总负担的73.40%[补充表1和图1G-I，https://links.lww.com/CM9/C873]。此外，15-49岁（生育年龄）的女性表现出不同的趋势：患病人数增加了64.01%，从8255万增加到1.3539亿[补充表1和图1A-B，https://links.lww.com/CM9/C873]。到2021年，这一群体占全球患病率的37.80%，死亡人数的9.50%，以及DALYs的23.40%[补充表1和图1C、F和I，https://links.lww.com/CM9/C873]。2021年，50岁及以上年龄组的年龄标准化患病率（ASPR）高于其他年龄组。T2DM-CKD的ASPR为每10万人21,761.42例，并略有下降（年平均百分比变化，AAPC为-0.15%），而HT-CKD的ASMR为每10万人64.03例，ASDR为每10万人1,493.31例，两者都有所增加（AAPC分别为0.93%和0.58%）[表1和图1J-M]。相比之下，15-49岁女性的ASPR（每10万人6,805.14例）略有上升（AAPC为0.13%），而HT-CKD的ASMR（每10万人3.48例）和ASDR（每10万人243.30例）则呈现下降趋势（AAPC均<0）[表1和图1J-M]。另一方面，0-14岁的儿童经历了最有利的情况，病情严重程度显著下降。2021年，儿童的ASPR（每10万人234.69例）、ASMR（每10万人0.71例）和ASDR（每10万人67.23例）均显著降低（AAPC均<0）[表1和图1J-M]。

图1：1990年至2021年间不同年龄组女性慢性肾脏病患病率、死亡率和伤残调整生命年的全球趋势。(A和B) 按年龄组和年份划分的患病病例分布；(C) 1990年至2021年各年龄组（0-14岁；15-49岁；≥50岁）总死亡人数占比；(D和E) 按年龄组和年份划分的死亡病例分布；(F) 1990年至2021年各年龄组（0-14岁；15-49岁；≥50岁）总死亡人数占比；(G和H) 按年龄组和年份划分的伤残调整生命年（DALYs）分布；(I) 1990年至2021年各年龄组（0-14岁；15-49岁；≥50岁）总DALYs占比；(J-M) 按年龄组划分的年龄标准化患病率（ASPR）、死亡率（ASMR）和伤残调整生命年率（ASDR）及其年均百分比变化（AAPCs）。

从1990年到2021年，女性慢性肾脏病的全球负担有所增加。2021年，其他原因和未指明原因引起的CKD病例数最多，共计2.8576亿例，其次是T2DM-CKD（5284万例）和高血压引起的CKD（HT-CKD）（1198万例）[补充表1和图2A，https://links.lww.com/CM9/C873]。T2DM-CKD的患病病例增加了约86%，而HT-CKD的病例数翻了一番，这两种亚型的死亡人数增加了超过200%[补充表1，https://links.lww.com/CM9/C873]。各亚型的全球ASPR表现出不同的趋势。排除其他原因引起的CKD，T2DM-CKD和HT-CKD的ASPR最高（分别为每10万人1,191.96例和261.49例），但两者都随时间下降（AAPC分别为-0.15%和-0.28%）[表1]。对于ASMR和ASDR，除了T1DM-CKD的ASMR和ASDR均呈下降趋势（AAPC<0）外，所有其他亚型均呈上升趋势（AAPC>0）[表1]。其中，T2DM-CKD和HT-CKD的ASMR和ASDR增幅最为显著[表1]。区域分布和增长趋势见图2。其他原因引起的CKD在大多数地区占主导地位；T1DM-CKD在大洋洲最高（每10万人139.75例）；T2DM-CKD在大洋洲达到每10万人276.98例[图2B和补充表3，https://links.lww.com/CM9/C873]；HT-CKD在东南亚达到峰值（每10万人291.49例）；而肾小球肾炎（GN-CKD）在中拉丁美洲达到峰值（每10万人272.07例）[图2B和补充表4，https://links.lww.com/CM9/C873]。就增长而言，其他原因引起的CKD在中亚增长最快（AAPC为0.97%），而其他亚型在高收入北美增长最快（AAPC分别为2.33%、3.09%、2.50%和1.79%）[图2C-G和补充表3-5，https://links.lww.com/CM9/C873]。

图2：1990年至2021年间不同亚型和地区女性慢性肾脏病患病率、死亡率和伤残调整生命年的时间趋势。(A) 各地区CKD亚型的患病率、死亡率和伤残调整生命年占比；(B) 各地区CKD亚型的年龄标准化伤残调整生命年率（ASDR）；(C、D、E、F和G) 各亚型的年均百分比变化（AAPCs）。GN-CKD：由肾小球肾炎引起的慢性肾脏病；HT-CKD：由高血压引起的慢性肾脏病；其他原因引起的CKD：由其他原因和未指明原因引起的慢性肾脏病；T1DM-CKD：由1型糖尿病引起的慢性肾脏病；T2DM-CKD：由2型糖尿病引起的慢性肾脏病。

从1990年到2021年，女性慢性肾脏病的全球负担根据亚型有所不同。2021年，其他原因和未指明原因引起的CKD病例数最多，共计2.8576亿例，其次是T2DM-CKD（5284万例）和高血压引起的CKD（HT-CKD）（1198万例）[补充表1和图2A，https://links.lww.com/CM9/C873]。T2DM-CKD的患病病例增加了约86%，而HT-CKD的病例数翻了一番，这两种亚型的死亡人数增加了超过200%[补充表1，https://links.lww.com/CM9/C873]。各亚型的全球ASPR表现出不同的趋势。排除其他原因引起的CKD，T2DM-CKD和HT-CKD的ASPR最高（分别为每10万人1,191.96例和261.49例），但两者都随时间下降（AAPC分别为-0.15%和-0.28%）[表1]。对于ASMR和ASDR，除了T1DM-CKD的ASMR和ASDR均呈下降趋势（AAPC<0）外，所有其他亚型均呈上升趋势（AAPC>0）[表1]。其中，T2DM-CKD和HT-CKD的ASMR和ASDR增幅最为显著[表1]。区域分布和增长趋势见图2。其他原因引起的CKD在大多数地区占主导地位；T1DM-CKD在大洋洲最高（每10万人139.75例）；T2DM-CKD在大洋洲达到每10万人276.98例[图2B和补充表3，https://links.lww.com/CM9/C873]；HT-CKD在东南亚达到峰值（每10万人291.49例）；而肾小球肾炎（GN-CKD）在中拉丁美洲达到峰值（每10万人272.07例）[图2B和补充表4，https://links.lww.com/CM9/C873]。就增长而言，其他原因引起的CKD在中亚增长最快（AAPC为0.97%），而其他亚型在高收入北美增长最快（AAPC分别为2.33%、3.09%、2.50%和1.79%）[图2C-G和补充表3-5，https://links.lww.com/CM9/C873]。

图2：1990年至2021年间不同地区和亚型女性慢性肾脏病患病率、死亡率和伤残调整生命年的时间趋势。(A) 各地区CKD亚型的患病率、死亡率和伤残调整生命年占比；(B) 各地区CKD亚型的年龄标准化伤残调整生命年率（ASDR）；(C、D、E、F和G) 各亚型的年均百分比变化（AAPCs）。GN-CKD：由肾小球肾炎引起的慢性肾脏病；HT-CKD：由高血压引起的慢性肾脏病；其他原因引起的CKD：由其他原因和未指明原因引起的慢性肾脏病；T1DM-CKD：由1型糖尿病引起的慢性肾脏病；T2DM-CKD：由2型糖尿病引起的慢性肾脏病。

从1990年到2021年，女性慢性肾脏病的全球负担在不同社会发展指数（SDI）地区之间存在明显差异。2021年，低至中等SDI地区的ASPR最高（每10万人9,270.82例），高SDI地区最低（每10万人6,977.03例）[表1；补充图1A，https://links.lww.com/CM9/C873]。虽然所有地区的患病率均呈下降趋势，但低至中等SDI地区的下降幅度最大（AAPC为-0.16%）。ASMR在低SDI地区最高（每10万人25.05例）；然而，高SDI地区的年增长率最高（AAPC为1.42%）[表1和补充图1B，https://links.lww.com/CM9/C873]。ASDR也呈现类似趋势，低SDI地区负担最重（每10万人687.31例），尽管呈下降趋势（AAPC为-0.20%），而高SDI地区的负担相对较低（每10万人311.34例），但仍有显著增长（AAPC为0.83%）[表1和补充图1C，https://links.lww.com/CM9/C873]。

2021年，中亚的ASPR最高（每10万人11,141.76例），西欧最低（每10万人5,415.55例）[图3A和补充表2，https://links.lww.com/CM9/C873]；北非和中东的ASMR最高（每10万人37.98例），东欧最低（每10万人4.90例）[图3B和补充表2，https://links.lww.com/CM9/C873]。ASDR在中拉丁美洲最高（每10万人1,030.26例），高收入亚太地区最低（每10万人1,765.26例）[图3C和补充表2，https://links.lww.com/CM9/C873]。总体而言，大多数地区的ASPR随时间略有下降，东亚下降最快（AAPC为-0.42%）[图3D和补充表2，https://links.lww.com/CM9/C873]；ASMR和ASDR在大多数地区有所增加——高收入北美的增幅最大（ASMR为3.01%；ASDR为2.12%）——但在东亚（ASMR为-1.24%；ASDR为-1.50%）和高收入亚太地区（ASMR为-1.32%；ASDR为-1.39%）下降[图3E、F和补充表2，https://links.lww.com/CM9/C873]。补充图2，https://links.lww.com/CM9/C873显示了各地区ASPR最高的国家和地区。在204个国家和地区中，摩尔多瓦共和国的患病率最高（ASPR为每10万人12,072.39例）；坦桑尼亚联合共和国的ASPR增长最快（AAPC为0.30%）；阿拉伯联合酋长国的负担异常高且增长迅速（ASMR为每10万人114.96例；ASDR为每10万人1,977.58例），ASDR的增长最快（AAPC为3.77%）；白俄罗斯的ASMR最低（每10万人1.89例）；挪威的ASDR最低（每10万人133.75例）[补充图2和补充表2，https://links.lww.com/CM9/C873]。

图3：1990年至2021年间不同地区、国家和地区女性慢性肾脏病患病率、死亡率和伤残调整生命年的时间趋势。(A) 各地区、国家和地区女性慢性肾脏病的年龄标准化患病率（ASPR）；(B) 各地区、国家和地区女性慢性肾脏病的年龄标准化死亡率（ASMR）；(C) 各地区、国家和地区女性慢性肾脏病的年龄标准化伤残调整生命年率（ASDR）；(D–F) 各地区的年均百分比变化（AAPCs）。补充图3和4，https://links.lww.com/CM9/C873显示了1990年至2021年各亚型的国家和地区分布和时间趋势。2021年，美属萨摩亚的T1DM-CKD（每10万人526.66例）和T2DM-CKD（每10万人1,025.76例）、毛里求斯的HT-CKD（每10万人696.35例）以及南苏丹的GN-CKD（每10万人404.18例）的ASDR最高[补充图3和4，https://links.lww.com/CM9/C873]。乌克兰的T1DM-CKD和GN-CKD年均增长率最高（AAPC分别为6.61%和5.00%），而阿拉伯联合酋长国的T2DM-CKD、HT-CKD和其他原因引起的CKD增长最快（AAPC分别为4.08%、4.41%和3.25%）[补充图3和4，https://links.lww.com/CM9/C873]。

风险因素方面，代谢风险在所有年龄段的女性中都具有最高的归因分数（PAFs），老年（≥50岁）女性的PAFs大约是年轻（15-49岁）女性的两倍[图4A]：空腹血浆葡萄糖（42.56% vs. 20.56%）、收缩压（31.97% vs. 10.42%）和BMI（30.28% vs. 15.60%）。T2DM-CKD在所有年龄段中因高空腹血糖的PAFs最高，在15-49岁年龄段中因BMI的PAFs也最高。然而，年轻个体的负担增长率更高[图4B]。在15-49岁年龄段，高空腹血糖和BMI的PAFs显著增加，总体百分比变化分别为40.66%（PC，30.39–253.92%）和112.17%（PC，55.75–183.76%）[图4B]。同样，年轻女性中缺乏体育活动的比例也更高（PC，12.15–191.20%）[图4B]。50岁及以上的女性由于水果和蔬菜摄入量低而具有更高的基线PAFs。相比之下，年轻女性因高糖饮料消费（PC，80.95–254.50%）和富含加工肉类的饮食（PC，29.79–200.81%）导致的负担增加最快。

图4：1990年至2021年全球女性慢性肾脏病（CKD）及其亚型的风险归因DALYs负担。(A) 2021年各年龄段女性CKD及其亚型的归因分数（PAFs）；(B) 1990年至2021年各年龄段CKD及其亚型的PAFs百分比变化（PCs）；(C) 1990年至2021年各风险因素导致的CKD风险归因DALYs趋势。DALYs：伤残调整生命年。

1990年至2021年间，代谢和饮食以及行为风险导致的全球CKD负担显著变化。2021年，代谢风险仍然占主导地位，高空腹血浆葡萄糖（每10万人162.75例）、高收缩压（每10万人116.98例）和高BMI（每10万人116.24例）是主要的风险因素[图4C]。其次是饮食风险，如水果摄入量低（每10万人34.01例）和蔬菜摄入量低（每10万人26.73例）[图4C]。相对最大的增长与高温（AAPC为2.50%）相关，其次是高糖饮料摄入量（AAPC为1.99%）、高BMI（AAPC为1.80%）和高空腹血浆葡萄糖（AAPC为1.26%）[图4C]。只有与低温相关的风险略有下降（AAPC为-0.20%）[图4C]。

2021年，全球因肾功能受损导致的疾病负担为3,894万DALYs，其中CKD占53.10%（2,068万例），心血管疾病（CVD）占46.70%（1,819万例），痛风占不到1%（0.07万例）[补充表6，https://links.lww.com/CM9/C873]。在因肾功能受损导致的CVD中，缺血性心脏病占比最大（60.40%），其次是脑出血（19.60%）和缺血性中风（18.70%）[补充表6，https://links.lww.com/CM9/C873]。因肾功能受损导致的CVD的ASDR分别为每10万人236.85（缺血性心脏病）、77.74（脑出血）和72.89（缺血性中风），且呈下降趋势（AAPC<0）[补充表6，https://links.lww.com/CM9/C873]。地区差异显著，高收入亚太地区的改善最为显著——1990年至2021年间各种类型的CVD累计下降超过70%[补充表7，https://links.lww.com/CM9/C873]。相比之下，中亚和东欧仍面临重大挑战。2021年，中亚因肾功能受损导致的CVD负担最高。缺血性心脏病的ASDR为每10万人765.52例，仅从1990年到2021年下降了16.78%[补充图5A和补充表7，https://links.lww.com/CM9/C873]。东欧的缺血性心脏病ASDR为每10万人548.36例，下降了22.56%——低于全球平均水平。南部撒哈拉非洲是唯一一个因肾功能受损导致的CVD负担整体增加的地区，缺血性心脏病的ASDR增加了13.93%（PC，AAPC为0.36%）和缺血性中风增加了21.45%（PC，AAPC为0.26%）[补充图5B和C；补充表7，https://links.lww.com/CM9/C873]。驱动因素：1990年至2021年间，女性慢性肾病（CKD）导致的全球伤残调整生命年（DALYs）净增加了1135万，其中人口增长（58.63%）和人口老龄化（26.64%）是主要驱动因素。在流行病学变化中，2型糖尿病合并CKD（T2DM-CKD）和高血压合并CKD（HT-CKD）的病例有所增加（分别增加了5.75%和4.87%），而1型糖尿病合并CKD（T1DM-CKD）的病例则减少了1.42%[参见补充图5D和补充表8，https://links.lww.com/CM9/C873]。地区间差异显著：南亚地区的增长最为明显，主要受人口增长（70.18%）、老龄化（19.82%）以及2型糖尿病合并CKD负担增加（4.30%）的影响[参见补充图5D和补充表8，https://links.lww.com/CM9/C873]。相比之下，东亚和高收入亚太地区的增长几乎完全归因于人口因素。东亚地区经历了显著的人口老龄化（128.10%）和人口增长（81.08%），但所有类型的CKD发病率均有所下降（HT-CKD下降24.50%，T2DM-CKD下降35.41%）。高收入亚太地区同样经历了显著的人口老龄化（127.11%）和人口增长（27.65%），所有类型的CKD发病率均呈负增长（T2DM-CKD下降16.00%，其他原因导致的CKD下降24.09%）[参见补充图5D和补充表8，https://links.lww.com/CM9/C873]。撒哈拉以南非洲地区的主要驱动因素是人口增长：东非地区人口增长126.87%，老龄化影响为-1.19%；西非地区人口增长109.05%，老龄化影响为-8.07%；中非地区人口增长94.58%；南非地区人口增长50.78%，老龄化影响为15.34%，同时高血压合并CKD的负担增加了16.61%[参见补充图5D和补充表8，https://links.lww.com/CM9/C873]。西欧地区的趋势则有所不同，主要受老龄化（54.61%）影响，同时其他原因导致的CKD（10.97%）和高血压合并CKD（5.74%）的发病率也有所上升，人口增长仅为23.33%[参见补充图5D和补充表8，https://links.lww.com/CM9/C873]。

讨论：本研究系统地描述了女性慢性肾病及其主要亚型的全球流行病学特征。1990年至2021年间，女性慢性肾病的患病人数激增至3.59亿例，其中代谢性肾病成为越来越突出的亚型。值得注意的是，由于代谢和饮食风险的加速，育龄女性的疾病负担增长最快。从地理分布来看，低人类发展指数（SDI）地区的疾病负担最高，这主要是由于人口增长和老龄化所致。值得注意的是，由肾功能障碍引起的心血管疾病（CVDs）占总DALYs的近一半，其中缺血性心脏病是最主要的类型。研究发现，过去三十年间代谢性肾病的负担显著增加，这与女性肥胖和糖尿病发病率的上升趋势一致[10,21]。绝经后女性是慢性肾病的主要受影响群体，但年轻女性的疾病负担增长最快，可能与其日益恶化的代谢和饮食风险有关[10,22,23]。从机制上看，代谢紊乱会引发炎症、氧化损伤和肾纤维化，加速肾脏和心血管系统的损害[24,25]。此外，1990年至2021年间，年轻女性的饮食和行为风险迅速增加。不健康的饮食和缺乏运动不仅是导致代谢紊乱的重要因素，也是慢性肾病发生的独立风险因素[26]。Yin等人[21]的研究表明，高糖摄入与慢性肾病负担增加有关，而减少糖的摄入可能降低患病风险；植物性饮食通过增加纤维摄入量改善肠道微生物群，从而减少尿毒症毒素的产生，可能延缓慢性肾病的进展[27]。

除了代谢和饮食风险外，相对雌激素不足可能是导致年轻女性慢性肾病负担加速的一个被忽视的风险因素[28,29]。最近发表在《科学》杂志上的研究表明，雌激素具有肾脏保护作用：雌激素-ERα信号通路在肾祖细胞中促进细胞增殖和分化为足细胞，维持肾小球滤过屏障[29]。这一通路的损伤会降低肾脏储备能力，增加损伤风险。令人担忧的是，队列研究显示，以雌激素缺乏为特征的疾病和性腺功能减退症在年轻女性中越来越普遍[30,31]。在低收入和中等收入国家，45岁以下及40岁之前绝经的病例率上升，某些地区的平均绝经年龄也在提前[30]。芬兰的一项全国性登记研究显示，自2007年以来，15-19岁女性的早发性卵巢功能不全发病率有所增加[31]。这些发现强调了年轻女性进行早期肾脏监测的必要性，特别是那些具有代谢风险因素或相对雌激素不足的女性，建议将女性的雌激素状态纳入风险分层策略中。社会经济地位对女性慢性肾病的负担有重要影响[32]。在低和低中等SDI地区，尤其是撒哈拉以南非洲地区，慢性肾病患者的疾病负担最高，其中人口增长是主要驱动因素。目前，欠发达地区面临双重挑战：传统的营养不良和传染病负担以及非传染性疾病的增加[18,33]。鉴于这些挑战，女性慢性肾病的预防和治疗仍面临诸多困难[34-36]。根据《2023年全球肾脏健康地图集》，只有48%的国家将慢性肾病列为健康优先事项，非洲的比例最低[34]。在低收入和中等收入国家，每10万名慢性病患者中仅有0.6名肾病专家（而高收入国家为25.7名），表明医疗资源严重短缺[37]。此外，初级阶段的慢性肾病筛查通常仅依赖单次肌酐或蛋白尿检测，缺乏后续确认测试[35]，导致病例发现率较低。例如在泰国，2008年仅有1.9%的慢性病患者知晓自己的病情[38]。解决这些差异需要多方面的策略。世界卫生组织提供的基本非传染性疾病干预包为资源有限地区的慢性肾病筛查和评估提供了框架[39]，同时KDIGO提出的基于eGFR和尿ACR的筛查策略也有助于提高治疗效果[40]。对于高风险女性，扩大使用具有肾脏保护作用的药物（如血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂、他汀类药物和钠-葡萄糖共转运体2型抑制剂[SGLT2抑制剂]是有效的预防策略[41-44]。此外，早期和长期暴露于这些风险因素可能会加速年轻女性慢性肾病的发生和发展[45-47]。因此，针对营养不良、糖尿病和代谢综合征的营养干预措施可能对女性慢性肾病的预防具有显著效果。相比之下，高SDI地区的趋势各不相同：东亚和高收入亚太国家（如中国和日本）的慢性肾病负担有所下降，而美国和阿拉伯联合酋长国的负担则迅速增加，尤其是代谢性肾病方面[41,48]。尽管高SDI地区女性慢性肾病患者的疾病负担较低，但由于人口老龄化和代谢疾病负担的增加，预防和控制的挑战仍然存在[10,48]。加强高风险女性的初级预防、早期诊断和早期干预至关重要[34,40]。随着人口老龄化和代谢风险的增加，多疾病共管理将成为慢性肾病患者的常规治疗方式[48,49]。精确的二级预防策略（如达到血压目标、使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂和SGLT2抑制剂）对改善女性慢性肾病的长期预后具有重要意义[42,50,51]。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY研究均表明，SGLT2抑制剂显著减少了慢性肾病患者的疾病进展和心血管或肾脏死亡风险[50,51]。值得注意的是，性别不平等现象在全球范围内仍然存在[52,53]，即使在高SDI地区也是如此，表现为女性在获得肾脏替代疗法和移植方面的系统性不平等[54,55]，以及忽视她们的生殖健康[52,56]。多国分析显示，女性更倾向于捐献肾脏而非接受移植[57]。KDIGO指南提倡为慢性肾病女性提供全面的生命周期护理，如孕前咨询、药物优化和多学科妊娠管理[56]。针对这些差异和促进女性慢性肾病患者的医疗公平性，有针对性的研究和政策干预至关重要。心脏和肾脏健康密切相关[14]。慢性肾病是心血管疾病的独立风险因素，也是心血管-肾脏-代谢综合征2-3期的特征[14,58]。研究发现，由肾功能障碍引起的心血管疾病占女性全球肾脏功能障碍负担的46.70%，其中缺血性心脏病占近三分之二。前瞻性慢性肾病-肾脏流行病学和信息网络队列研究显示，随着肾功能恶化，女性的相对心血管保护作用逐渐下降，在晚期慢性肾病中尤为明显[59]，这突显了肾脏疾病进展对女性的多重心血管影响。令人鼓舞的是，过去30年来，由肾功能障碍引起的心血管疾病负担持续下降，这与Mensah等人报告的全球心血管疾病死亡率下降34.9%的结果一致[60]。这一改善可能反映了广泛的二级预防措施（如他汀类药物和抗血小板治疗）和心脏肾脏保护疗法的效果[42,43,61]。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY的研究证实，SGLT2抑制剂显著减少了慢性肾病患者的疾病进展和心血管死亡风险[50,51]。现实世界的研究还表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂有助于改善肾脏和心血管结局[62]。从地区来看，大多数地区的趋势呈下降趋势，但中亚和东欧的下降幅度低于平均水平，而撒哈拉以南非洲南部地区则有所上升[63]。Miranda等人[63]指出，随着代谢疾病的增加，低收入和中等收入国家的心脏代谢疾病负担迅速增加，这解释了这些地区间的差异。鉴于慢性肾病负担的增加和代谢风险的提前出现，女性面临日益严重的代谢-肾脏-心脏威胁。因此，实施基于风险分层的早期检测（如eGFR和ACR检测）和基于证据的心脏肾脏保护疗法至关重要[64]。

本研究存在以下局限性：首先，所用数据基于模型估算，由于各国和地区在数据收集、质量控制和诊断标准上的差异，实际数据可能与模型数据存在差异，从而限制了个体数据的获取[64]。其次，由于本研究是在人群层面进行的，因此无法反映不同慢性肾病阶段和临床亚组之间的异质性。最后，尽管GBD研究考虑了多种风险因素的累积效应，但可能未能完全涵盖女性特有的混杂因素（如激素水平和妊娠史）。这些结论需要通过前瞻性队列研究进一步验证。总之，本研究系统地阐明了女性慢性肾病的全球流行病学特征及其不同亚型，揭示了代谢-肾脏-心血管之间的紧密关联。未来的政策应重点关注年轻女性的代谢风险干预，并改善资源匮乏地区的医疗可及性，以遏制女性慢性肾病的全球蔓延趋势。

致谢：本文中的所有分析均基于健康指标与评估研究所提供的数据，并由GBD核心团队整理。作者衷心感谢所有参与2021年GBD研究的合作者的宝贵贡献。

资金支持：本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82370730）、湖南省慢性病智能管理临床医学研究中心（项目编号2023SK4042）以及中国广州南方医院院长基金（项目编号2025B015）的支持。

利益冲突：无。