二维 N-杂环卡宾(NHC)–铱(Ir)配位组装体催化伯醇与胺以甲醇为甲基源的选择性单甲基化反应

《Green Synthesis and Catalysis》：Selective mono-methylation of primary alcohols and amines with methanol catalyzed by two-dimensional NHC-Ir coordination assemblies

甲醇作为低成本、丰富且可持续的C1原料，通过借氢(borrowing hydrogen, BH)过程进行甲基化反应受到广泛关注。研究人员设计并合成了一系列二维(2D) N-杂环卡宾–铱(N-heterocyclic carbene–iridium, NHC–Ir)配位组装体，其作为自支撑固体分子催化剂(solid molecular catalysts)，在伯醇的β-甲基化和芳胺的选择性单-N-甲基化两个甲基化反应中表现出优异的催化活性和专一的的化学选择性(chemoselectivity)。该方法在温和碱性条件下最高产率达98%，具有定量的单甲基选择性(mono-selectivity)，转化数(turnover number, TON)可达4940。该体系对结构多样的伯醇和苯胺均有良好耐受性，凸显了该方法在含甲基药物分子后期甲基化(late-stage methylation)中的应用潜力。此外，固体催化剂表现出卓越的稳定性和可循环性，连续使用七次后活性和选择性无明显衰减。

二维NHC–Ir配位组装体催化甲醇对伯醇与芳胺的选择性单甲基化——论文解读

本文发表于《Green Synthesis and Catalysis》。甲基是药物、农药及功能材料中最常见且重要的结构基元之一。传统甲基化试剂如碘甲烷、硫酸二甲酯等毒性大、成本高且产生化学计量副产物。以甲醇为C₁源的借氢(borrowing hydrogen, BH)策略理论上仅生成水与氢气为副产物，符合绿色化学理念，但现有均相催化体系普遍存在需强碱/高温条件、易发生过度甲基化（如胺生成二/三甲基化产物）或甲酸酯化副反应、催化剂难分离回收及金属浸出等问题；已有非均相负载催化剂又常因活性位点不明确或比表面积低导致活性下降。因此，开发结构明确、高比表面、可循环使用的固体分子催化剂并在温和条件下实现高化学选择性甲基化是本研究的核心动因。

研究人员以三齿苯并咪唑盐(NHC前体)与铱(Ir)前驱体通过配位组装合成了二维(2D) NHC–Ir配位组装体(3a–c)，以其为自支撑固体分子催化剂，在Cs₂CO₃为温和碱的条件下，分别以甲醇为溶剂和甲基源，实现了伯醇的β-甲基化和芳胺的选择性单-N-甲基化，并对催化剂结构、底物适用范围、循环稳定性及反应机理进行了系统研究。

主要关键技术方法：

研究人员通过Suzuki–Miyaura偶联合成三齿苯并咪唑前体并经N-甲基化及阴离子交换制得三齿咪唑鎓盐(2a–c)；在LiHMDS存在下与[Ir(COD)Cl]₂(COD = 1,3-环辛二烯)于DMF中配位组装得到2D NHC–Ir配位组装体(3a–c)。采用扫描电镜(SEM)、透射电镜(TEM)、能谱(EDX)、固态¹³C NMR、X射线光电子能谱(XPS)、粉末X射线衍射(PXRD)、氮气吸附–脱附(BET)及热重分析(TGA)对催化剂形貌、元素分布、配位环境、比表面积及热稳定性进行表征。以2-苯乙醇β-甲基化和苯胺单-N-甲基化为模型反应优化条件，考察不同催化剂(1D NHC–Ir组装体、分子NHC–Ir配合物、Ru/Mn基催化剂等)性能对比、底物普适性及克级放大合成。通过简单过滤回收催化剂并进行至多七次循环实验及ICP-AES检测Ir浸出。通过空白对照、氘代动力学同位素效应(KIE)、醛替代实验及反应进程监测探究反应机理。

Results and Discussion

合成与表征：研究人员将三齿苯并咪唑前体经N-甲基化及阴离子交换得咪唑鎓盐2a–c，再与铱前体在LiHMDS作用下于DMF中130 ℃配位组装得2D NHC–Ir配位组装体3a–c，产率95%–99%。SEM/TEM显示3a–2呈无定形二维薄层形貌，EDX证实C、N、Ir、I均匀分散且无Ir纳米颗粒或团聚；固态¹³C NMR中C_NHC特征峰位于约187 ppm，COD烯烃碳约78.7 ppm；XPS中Ir 4f_7/2(61.9 eV)和4f_5/2(64.9 eV)表明Ir为+1价且与分子参照NHC–Ir配合物5配位环境一致，证实2D组装体具明确定义的NHC–Ir结构基元。BET比表面积为64 m²·g^?1，TGA显示200 ℃内热稳定，常温空气中可长期储存。

催化性能评价与条件优化：以2-苯乙醇β-甲基化为模板，筛选得最佳催化剂为3a–2(含I^?抗衡阴离子)，0.50 mol%催化剂用量、2.00 equiv. Cs₂CO₃、甲醇1 mL、130 ℃、24 h可得98%产率；降至0.01 mol%催化剂、反应6 d可得TON=4940。对比实验显示1D NHC–Ir组装体(4)仅65%产率，分子配合物5和6分别60%和57%，其他Ir/Ru/Mn催化剂活性更低或很差，证明2D高比表面积固体分子催化剂设计的优越性及温和碱(Cs₂CO₃)下活性的提升。

伯醇底物范围：在优化条件下考察多种伯醇——苯环上邻/间/对位甲基、甲氧基取代产率87%–96%；强吸电子CF₃取代产率略低(55%)；卤素( F/Cl/Br )各取代位均兼容(78%–95%)；萘基底物产率95%–96%；脂肪族伯醇如3-苯基丙醇和正辛醇产率76%–85%；二醇产率偏低(56%)；含—NH₂的4-氨基苯乙醇可发生醇β-甲基化和胺单-N-甲基化双甲基化得75%产率；布洛芬、氟比洛芬、萘普生衍生醇分别得91%、87%、89%产率，显示药物分子后期修饰潜力。

芳胺单-N-甲基化：微调条件为1.00 equiv. Cs₂CO₃、甲醇2 mL、130 ℃、12 h，苯胺单-N-甲基化产率96%。各类苯胺衍生物——邻/间/对位甲基、卤素(F得82%，Cl/Br较好但Br可能因脱溴略降)、供/吸电子基取代均得良好至优秀产率(90%–98%)；含—CH₂OH苯胺中等产率(77%)因竞争脱氢偶联；杂环芳胺(如含吡啶)兼容(86%–89%)；磺酰胺得98%；对苯二胺得双单甲基化产物(92%)；脂肪胺和酰胺不反应。

催化剂循环与稳定性：因不溶于甲醇，反应后简单过滤回收3a–2，不经活化直接下一轮。连续七次循环伯醇β-甲基化和芳胺单-N-甲基化产率无明显下降(轻微降低归因过滤操作微量损失)。ICP-AES仅首轮检出痕量Ir(0.0453 mg/L)，源自组装体中包裹未反应前体或低聚物。循环后SEM/TEM及EDX显示形貌、Ir均匀分布不变，无纳米颗粒生成，证实催化剂结构稳健。

机理探究：无催化剂或无碱时不反应，二者均为必需。CH₃OD/CD₃OH竞争性KIE实验表明甲醇脱氢步骤为速率决定步骤(rate-determining step, RDS)。以苯乙醛替代2-苯乙醇时不生成目标产物而发生自脱氧偶联，说明原位缓慢生成醛亚胺中间体对高产率关键。反应进程曲线存诱导期，提示底物与催化剂形成活性中间体需时。基于以上，研究人员提出借氢机理：甲醇在3a–2/Cs₂CO₃下脱氢生成甲醛→与底物(醇氧化所得醛或与胺)缩合为亚胺/烯胺→该中间体被同一催化剂释放的H₂(或金属氢化物)氢化为甲基化产物，完成借氢循环。

Conclusion（结论翻译）：

研究人员制备了一系列稳定的二维N-杂环卡宾–铱(NHC–Ir)配位组装体，并通过全面表征确认其配位环境与分子类似物高度相似。这些NHC–Ir配位组装体可作为固体分子催化剂，在伯醇的β-甲基化反应中展现出高催化活性和选择性。除底物范围广外，该稳健催化剂可简便回收并重复使用至少七次而无明显活性或选择性损失。此外，该方案可拓展至以甲醇对芳胺进行选择性单-N-甲基化，具有优异的单甲基选择性和良好的官能团兼容性。该固体分子催化剂在伯醇β-甲基化和芳胺选择性单-N-甲基化中的优异表现，彰显了其在工业精细化学品及药物中间体生产中的良好应用前景。