综述：肠道微生物群与脓毒症相关性急性肾损伤：叙述性综述

《Frontiers in Immunology》：Gut microbiota and sepsis-associated acute kidney injury: a narrative review

　　

背景：脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）具有较高的发病率与病死率，然而其发病机制仍未被完全阐明。新近证据强调，肠-肾轴是SA-AKI发生发展的关键通路。

目的：本综述旨在综合当前关于脓毒症驱动的肠道菌群失调如何破坏肠屏障完整性并促进SA-AKI的认识，同时探讨以肠道微生物群为靶点的潜在治疗策略。

方法：研究人员在PubMed、Web of Science和Scopus数据库中，对2005年至2026年发表的文献进行了全面检索。纳入重点关注脓毒症/急性肾损伤（AKI）中肠-肾串扰机制的研究。对人群研究与动物研究的关键发现进行了归纳总结。

结果：脓毒症可诱导显著的肠道菌群失调，其特征为微生物多样性丧失以及条件致病菌（pathobionts）扩增。该菌群失调可破坏肠屏障完整性，促进脂多糖（LPS）等细菌产物移位。上述介质进入循环后，可激活全身炎症及肾脏信号级联反应，包括Toll样受体4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）通路，进而导致肾小管损伤与肾功能受损。近期人类宏基因组学研究已识别出与AKI相关的特异性微生物特征，如Clostridium asparagiforme增加、Roseburia spp.减少，同时伴有Gordonibacter pamelaeae等尿毒症毒素生成菌升高。此外，源自肠道的代谢产物，包括硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate, IS）、对甲酚硫酸酯（p-cresol sulfate, PCS）和氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO），已被证实参与促进肾脏炎症与纤维化。重要的是，肾功能障碍可进一步破坏肠道稳态，从而形成病理性的肠-肾反馈环路。通过粪菌移植（FMT）、益生菌补充或短链脂肪酸（SCFAs）给药靶向肠-肾轴，可能提供新的治疗途径。

结论：脓毒症诱导的肠道微生物群失调在SA-AKI的发生发展中发挥重要作用。肠-肾串扰可能为脓毒症诱导器官损伤的治疗提供理论基础，也为SA-AKI的治疗提供新的思路。

Introduction

本文围绕脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）的肠-肾轴机制展开叙述性综述。正文首先指出，脓毒症是重症监护病房（ICU）患者死亡的重要原因之一，而肾功能障碍是脓毒症中最常见的器官损伤类型。SA-AKI发病率高、病死率高，但其病理生理机制尚未完全明晰。作者强调，肠道屏障功能障碍与肠道菌群紊乱是脓毒症进展的重要驱动因素之一。基于“肠-肾轴”理论，肾损伤可引起肠道微生态失衡，使致病菌代谢毒素进入循环并诱导炎症反应与氧化应激；与此同时，受损肾脏又难以及时清除这些毒素，最终形成肠道与肾脏之间的恶性循环。文章因此提出，从肠道菌群组成变化及肠屏障破坏与SA-AKI相互作用的角度，有望为临床研究与治疗策略提供新思路。

Methods

在方法学部分，本文说明其为叙述性综述，系统检索了PubMed、Web of Science和Scopus数据库2005年至2026年的相关文献。检索主题覆盖脓毒症、急性肾损伤（AKI）、肠道微生物群、菌群失调、肠-肾轴、短链脂肪酸（SCFAs）、粪菌移植（FMT）、尿毒症毒素、硫酸吲哚酚（IS）、对甲酚硫酸酯（PCS）、氧化三甲胺（TMAO）、芳香烃受体（AHR）、核因子-κB（NF-κB）、慢性肾脏病（CKD）、肠屏障和微生物代谢物等关键词。纳入标准包括原创研究或系统综述、重点关注脓毒症/AKI中的肠-肾串扰机制、且有英文全文可获取；病例报告、会议摘要及非英文文献被排除。该方法为后文对基础研究与临床证据的综合提供了依据。

Gut microbiota dysbiosis in kidney disease

本节从慢性肾脏病（CKD）入手阐述肠-肾轴的病理基础。文章指出，CKD患者存在显著肠道菌群失调，表现为有益共生菌减少，例如产生短链脂肪酸（SCFAs）的Roseburia和Faecalibacterium下降，而Escherichia coli等条件致病菌增殖。尿毒症环境本身可促进表达尿素酶的细菌生长，继而破坏肠上皮紧密连接（tight junctions, TJs），导致肠通透性升高，即“肠漏（leaky gut）”。这一屏障异常具有双重后果：一方面促进脂多糖（LPS）等细菌组分入血，诱发全身炎症；另一方面促进肠源性尿毒症毒素吸收，包括IS、PCS与TMAO。上述毒素在肾功能减退时难以清除，并可在肾小管细胞中激活核因子-κB（NF-κB）和芳香烃受体（AHR）等促炎、促纤维化通路，从而直接推动组织损伤与纤维化。与此同时，SCFAs等抗炎代谢物减少进一步削弱肠屏障并放大全身炎症，形成自我维持的病理环路。作者借此指出，CKD中的肠-肾轴失衡为理解脓毒症这一急性打击如何迅速诱发严重AKI提供了重要背景。

Gut microbiota and sepsis

本节重点综述脓毒症状态下肠道微生态的变化。作者指出，肠道菌群主要由厚壁菌门（Firmicutes/Bacillota）、放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）和拟杆菌门（Bacteroidetes/Bacteroidota）构成，其中拟杆菌门与厚壁菌门占比超过90%。脓毒症发生后，肠道生态和功能微环境显著改变。首先，菌群多样性与丰富度明显下降，动物模型中α多样性指标如Shannon指数可下降约30%–50%；重症全身炎症反应综合征患者中，具有抗炎特性的菌属显著减少。其次，菌群组成发生重塑，保护性共生菌特别是专性厌氧菌、双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）明显减少，而Enterococcus、Pseudomonas等机会致病菌逐渐增加。与此同时，丁酸、丙酸和乙酸等主要SCFAs同步下降。文章还提到，脓毒症患者肠道菌群的昼夜节律性也发生改变。

作者进一步指出，抗生素虽是脓毒症治疗基石，但也会深刻扰动肠道菌群。广谱抗生素可抑制或清除优势共生菌，促进机会致病菌和真菌定植，增加继发感染风险，并加剧微生态失衡。重症监护病房（ICU）人群的宏基因组研究提示，抗生素使用显著降低肠道菌群多样性，且共生菌株清除可促进医院获得性E. faecium传播。另一方面，肠道微生物群又是宿主免疫的重要调节因子，例如肠源性肽聚糖可增强中性粒细胞功能，革兰阴性菌外膜抗原可诱导系统性免疫球蛋白G（IgG）反应，并对全身感染具有保护作用。因此，肠道菌群及其衍生产物可通过全身免疫调控影响肠外器官。

Gut microbiota and SA-AKI

本节是全文核心，集中讨论肠道菌群与SA-AKI之间的双向作用。作者指出，脓毒症引起的肠道菌群变化可促进AKI发生发展；反过来，肾损伤亦可进一步扰乱肠道微生态并削弱肠上皮屏障功能。随着基因组学研究推进，“微生物毒素—屏障损伤—炎症激活”这一肠-肾轴事件链逐步清晰。部分研究提示肠源性D-丝氨酸（D-serine）对AKI具有肾保护作用，SCFAs亦可能通过免疫调控和代谢调节减轻肾损伤；但也有动物实验显示，广谱抗生素清除肠道菌群后，肾缺血再灌注损伤可减轻，提示肠道菌群对肾脏的影响具有情境依赖性和多重性。

在人类证据方面，文中引用肾脏精准医学项目（Kidney Precision Medicine Project, KPMP）的宏基因组全基因组测序研究，指出AKI患者与健康对照相比存在特异性菌群特征，包括Clostridium asparagiforme升高、Roseburia hominis和Roseburia intestinalis降低；Gordonibacter pamelaeae在AKI和CKD中均升高，提示其可能参与PCS累积。这些人群发现提示，动物模型结果不能简单外推至临床SA-AKI，仍需考虑物种差异及临床异质性。

本节还系统总结了炎症与代谢介导机制。肠道菌群失调可促使炎症介质释放入血，增强氧化应激，激活免疫细胞并促进肾脏炎症损伤。脓毒症及严重肾损伤均可通过破坏紧密连接蛋白和细胞骨架成分增加肠通透性，进一步强化细菌、内毒素及大分子物质移位。特别是LPS跨越受损肠屏障入血后，可激活肾脏Toll样受体4（TLR4）信号，进而启动髓样分化因子88（MyD88）依赖性级联、IκB激酶复合体（IKK）活化及NF-κB核转位，诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等促炎因子表达。与此同时，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路亦被激活，进一步放大炎症反应。这些变化不仅可直接诱导肾小管上皮细胞凋亡和程序性坏死，还可募集并激活中性粒细胞和巨噬细胞，借助活性氧（ROS）和蛋白酶释放加剧组织损伤。

此外，文中强调肠源性代谢物在SA-AKI中的关键桥梁作用。IS与PCS分别由肠道细菌发酵色氨酸和酪氨酸产生，在脓毒症相关“肠漏”状态下，其生成与移位均增强；这些毒素进入循环后高度结合白蛋白，难以被功能受损肾脏清除，并可经有机阴离子转运体（OATs）进入肾小管细胞，诱导氧化应激、激活NF-κB并上调转化生长因子-β¹（TGF-β¹）等促炎促纤维化因子。TMAO则来源于胆碱和肉碱的微生物代谢，可通过激活NLRP3炎性小体和MAPK通路促进肾脏炎症与纤维化。以上证据共同支持：脓毒症诱导的肠道菌群失调和屏障功能障碍，是SA-AKI发病机制中的关键环节。

Gut–kidney interaction in SA-AKI

本节进一步从整体病理生理层面概括SA-AKI中的肠-肾相互作用。文章指出，脓毒症早期机体处于高代谢和高炎症状态，可出现外周血管阻力下降、心输出量增加以及肾血流改变。肠道菌群可能参与这一过程，并与宿主形成紧密互作。肠上皮细胞除参与营养吸收外，也是维持屏障功能的关键结构，其紧密连接由claudin、occludin、连接黏附分子-A（JAM-A）、闭锁小带蛋白（ZO）和cingulin等共同构成。脓毒症中，炎症细胞因子可激活肌球蛋白轻链激酶并诱导肌球蛋白轻链磷酸化，导致TJs开放、肠通透性进一步升高，形成级联放大效应，最终加重肾损伤。文中还提到，细菌移位时细菌种类数和细菌总DNA量与血清一氧化氮水平正相关、与全身血管阻力负相关，提示肠道微生物变化可能参与血流动力学失衡。与此同时，D-丝氨酸等有益肠源性代谢物可能对AKI具有保护作用。作者最终认为，随着脓毒症进展，肠道菌群数量、分布及群落结构改变，进而造成肠屏障受损、炎症反应增强以及有益代谢物减少，这些事件共同推动SA-AKI发生。

作者还特别指出，肠-肾轴并非孤立运作，而是与SA-AKI的其他经典机制交互，包括血流动力学紊乱、内皮损伤所致微循环障碍，以及凋亡、焦亡和程序性坏死等多种细胞死亡方式。肠源性炎症介质既可加重血管扩张和肾灌注压下降，也可直接触发肾小管上皮细胞死亡信号；而肾功能减退引起的尿毒症毒素蓄积又进一步恶化肠道稳态，形成自我强化的病理闭环。

Preventative interventions

在干预策略方面，文章围绕肠道微生态调控总结了数种潜在防治路径。首先，益生菌和SCFAs补充可通过恢复肠道菌群稳态、改善免疫失衡和增强屏障功能发挥作用。已有研究显示，口服益生菌可降低尿素氮水平，Lactobacillus casei可减轻肾损伤并改善肠道炎症与黏膜屏障损害；SCFAs则可通过G蛋白偶联受体调控Treg细胞、中性粒细胞、单核细胞和肥大细胞，从而维持免疫稳态，并在脓毒症小鼠中改善肾功能。其次，选择性消化道去污染（SDD）被认为可能通过重建肠屏障、微生物组和免疫功能，打断肠-肾串扰中的持续损伤循环；但不同类别抗生素对肠道微生物群的影响尚不清楚，且过度使用广谱抗生素是否增加肾损伤风险仍存在争议。再次，粪菌移植（FMT）作为微生物替代治疗，可通过重建正常肠道微生态、补充有益代谢物并发挥抗炎抗氧化效应改善疾病状态。动物研究和部分临床研究提示，FMT可增加共生菌、减少机会致病菌、改善脓毒症相关结局，并可能提升紧密连接表达和生存率。然而，FMT在SA-AKI中的直接证据仍然有限，长期安全性与适用性也有待进一步评估。

Summary and prospects

在总结与展望部分，作者再次强调，脓毒症诱导的肠道微生物群失调在SA-AKI发生发展中具有重要作用，肠-肾串扰为脓毒症器官损伤的治疗提供了新的理论框架。当前基于肠道微生物群的干预策略，如益生菌、SDD和FMT，已表现出一定应用潜力；尤其是KPMP等人类宏基因组学数据，为AKI和CKD患者特异性细菌及病毒标志物的发现提供了高分辨率证据基础。不过，现有研究仍以动物模型为主，大规模随机临床试验明显不足。作者建议未来优先开展SA-AKI中FMT等干预的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，重点评估微生物不匹配、感染传播等安全风险，并探索血浆SCFAs水平、炎症细胞因子谱等疗效生物标志物。总体而言，未来需依托纵向、多组学研究整合微生物组、代谢组与免疫学数据，以更清晰地解析因果关系并推动SA-AKI的精准微生态治疗。