综述：血液透析导管相关血流感染的综合管理：一项叙述性综述

《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Comprehensive management of hemodialysis catheter-related bloodstream infections: a narrative review

　　

带隧道中心静脉导管（Tunneled Central Venous Catheters, CVC）是众多维持性血液透析（Hemodialysis, HD）患者不可或缺的血管通路，然而导管相关血流感染（Catheter-Related Bloodstream Infections, CRBSI）仍是持续存在的并发症，其驱动因素为生物膜形成与多重耐药微生物，在临床决策中形成了源头控制（导管拔除）与血管通路保留之间的两难困境。本叙述性综述整合了当前关于HD-CRBSI流行病学、发病机制、预防、治疗及未来方向的研究证据，并提供了一个基于证据的、以决策为导向的管理框架。主要贡献包括：系统区分了感染的外源性途径（皮肤→袖套→血流）与内源性途径（接头污染）；明确了HD特异性病原体谱，确立了革兰阳性菌的主导地位（约占病例的64%，其中凝固酶阴性葡萄球菌约占32%）；构建了结构化的临床分类体系，区分非复杂性CRBSI与复杂性CRBSI，以及出口部位感染、隧道感染和全身感染；明确了导管挽救的指征（血流动力学稳定的低毒力病原体所致非复杂性CRBSI患者，需在48–72小时进行强制性的临床与微生物学再评估，并证实菌血症已清除）与强制拔除导管的指征（金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、念珠菌属、隧道感染、脓毒性休克或菌血症持续超过72小时）；将抗菌封管疗法系统性地纳入挽救路径，并提供了HD特异性证据支持，包括LOCK-IT-100试验；强调应优先采用标准预防实践（强制性的导管接头消毒、标准化的无菌连接/断开操作规范、结合护理包的人员培训），而非实验性策略；同时指出了关键的研究优先方向，包括标准化的CRBSI监测方法学、人工智能辅助诊断工具的前瞻性验证，以及新一代预防技术的严格评估。

1 引言

血液透析（HD）是终末期肾病（End-Stage Renal Disease, ESRD）患者维持生命的关键治疗手段，而安全有效的血管通路是HD成功实施的核心基础。在各类血管通路中，中心静脉导管（Central Venous Catheters, CVC）在临床实践中仍不可替代。数据显示，在澳大利亚、美国、加拿大等国，约80%的新入HD患者及17%–45%的维持性HD患者使用CVC。美国肾脏数据系统2023年报告指出，与动静脉瘘等其他通路相比，CVC的使用使血流感染风险、住院率及死亡率升高2–3倍。这种对CVC的高度依赖源于紧急透析需求与有限血管通路选择的矛盾，直接导致了该人群沉重的CRBSI负担，因此本综述聚焦于使用带隧道CVC的慢性HD患者。导管相关血流感染（CRBSI）是HD患者最严重的并发症之一，显著增加了发病率、死亡率及医疗支出。当前估计约10%的导管依赖透析患者每年至少经历一次CRBSI发作，凸显了其巨大的临床负担。近年来，多重耐药微生物（Multidrug-Resistant Organisms, MDRO）的出现与传播加剧了HD-CRBSI防控的复杂性。尽管全球已提出并实施大量预防策略，但CRBSI发生率仍居高不下，迫切需要对现有干预措施进行优化与整合。此背景下的核心困境在于导管挽救与拔除的决策平衡：虽然源头控制要求拔除导管，但血管通路耗竭与不间断透析的需求常迫使临床保留导管，这种持续存在的治疗张力需要精细的、基于证据的处理策略。因此，全面整合CRBSI的流行病学、微生物学特征、致病机制及循证对策，对优化临床实践与患者结局具有重要意义。

2 HD-CRBSI的流行病学与疾病负担

准确定义感染是监测与管理的基础。本综述中，“导管相关血流感染（CRBSI）”指需经特定微生物学证据（如差异报阳时间）确诊导管为感染源的血流感染，区别于更广泛的监测术语“中心静脉导管相关血流感染（Central Line-Associated Bloodstream Infection, CLABSI）”——后者指中心静脉导管留置患者的原发性血流感染，无需确证导管为感染源。本综述的讨论与流行病学数据主要针对血液透析人群的CRBSI。血液透析导管主要分为带隧道导管（Tunneled Central Venous Catheters, TCC）与非隧道导管（Non-Tunneled Catheters, NTC）。TCC带有皮下涤纶袖套，可机械阻挡细菌沿导管隧道迁移，是慢性维持性HD的标准选择；NTC无袖套，主要用于短期留置，感染风险更高。除非特别说明，本节流行病学数据均针对使用TCC的慢性维持性HD患者。HD患者的导管相关感染包含三类独立临床实体：出口部位感染（导管出口2 cm内红斑、触痛或脓性分泌物，通常无全身表现）、隧道感染（皮下导管隧道距出口2 cm以外的炎症，常伴全身征象）及CRBSI（血培养阳性且证实导管为感染源，通常表现为发热、寒战或血流动力学不稳定）。本综述主要关注CRBSI，同时涉及出口部位与隧道感染，因其是血流感染的重要前驱因素与危险因素。CRBSI在全球呈现独特的流行病学特征，造成沉重疾病负担。大型监测数据显示，HD患者CRBSI发生率存在显著地区与机构差异，范围为1.1–5.5例/1000导管日，差异源于医疗资源、感染监测标准严格度及导管置入与维护方案的异质性。一项印度7年多中心研究分析了各住院场景的实验室确诊CRBSI病例，总感染率为8.83/1000导管日，新生儿ICU发生率最高（13.86/1000导管日），其次为成人ICU与儿童ICU。需注意此类ICU监测数据虽具参考价值，但慢性维持性HD患者（本综述核心对象）的流行病学特征、危险因素及管理重点与之存在本质区别。马来西亚针对HD人群的数据显示，使用半永久性HD导管的患者CRBSI风险显著高于动静脉瘘使用者，全因死亡率达12%–25%。除亚洲外，发达国家同样记录到沉重的CRBSI负担。需注意流行病学指标在不同研究中存在差异，最常用的是每1000导管日例数，部分人群水平研究采用其他指标反映不同维度的负担，例如澳大利亚一项纳入3943名慢性肾衰竭患者的前瞻性全国队列研究显示导管相关感染率为24.5/100患者年，其中社区发病HD-CRBSI占感染相关住院的8.2%。指标不一致导致研究间与卫生系统间直接比较困难，凸显了标准化监测与报告的必要性。感染风险呈现显著年龄依赖性，70岁以下患者风险显著更高，土著人群（如澳大利亚原住民与托雷斯海峡岛民）易感性升高，反映了健康不平等对感染分布的影响。综合解读流行病学数据需承认指标的差异性，CRBSI负担具有普遍性，但其分布深受卫生系统水平、患者人口学特征及社会健康公平性的影响。发展中国家高发生率常与感染控制资源有限相关，发达国家数据则凸显了特定高风险人群（如年轻患者、土著人群）面临的挑战，提示预防策略需兼具普适性与针对性。疾病负担不仅限于发生率，还深刻影响临床结局与医疗资源利用。CRBSI可诱发脓毒症及心内膜炎、骨髓炎等严重并发症。导管相关血栓是另一严重临床并发症，病因涉及患者内在特征（尤其是既往血栓事件、血液系统疾病及潜在恶性肿瘤）与治疗相关外在因素（包括导管留置时间过长及肠外治疗需求）的多重作用。感染延长住院时间、增加医疗成本并升高死亡率，15.7%的感染相关入院患者需要ICU治疗，进一步加剧卫生系统压力。这些发现证实CRBSI是HD人群中具有高患病率、并发症风险与资源消耗特征的系统性威胁，迫切需要加强临床与公共卫生干预。

3 HD-CRBSI的病原学与抗菌药物耐药模式

HD-CRBSI的病原体谱以革兰阳性菌为主。葡萄球菌属——尤其是凝固酶阴性葡萄球菌（Coagulase-Negative Staphylococci, CoNS）与金黄色葡萄球菌——占带隧道HD导管感染的大多数。监测数据显示，革兰阳性球菌约占HD-CRBSI病例的64%，仅CoNS就占约32%。革兰阳性感染尤其与导管定植及管腔表面生物膜形成相关，金黄色葡萄球菌菌血症具有高转移并发症风险（如心内膜炎、骨髓炎）。革兰阴性菌约占HD-CRBSI病例的36%，其中铜绿假单胞菌与肠杆菌目临床意义最为显著。真菌病原体主要为念珠菌属，占比虽小但临床意义重大，尤其在既往抗生素暴露或股静脉置管患者中。近年来，多重耐药微生物（MDRO）的出现与传播进一步复杂化了微生物格局。这些微生物表现出令人担忧的耐药模式，尤其是对碳青霉烯类抗生素的耐药，带来巨大治疗挑战。一项纳入10042株临床分离株的印度多中心研究显示肺炎克雷伯菌与鲍曼不动杆菌是最常见的耐药革兰阴性菌，其耐药模式由多种碳青霉烯酶基因与外排机制驱动，严重限制了可用治疗方案。除耐药菌外，机会性病原体与罕见微生物所致CRBSI日益受到关注。一项关于塞夫特不动杆菌与医院不动杆菌的比较研究揭示了两者在抗菌药物敏感性模式与碳青霉烯耐药机制上的显著差异，塞夫特不动杆菌对多黏菌素、阿米卡星、庆大霉素、头孢他啶及头孢吡肟的敏感性显著低于医院不动杆菌，提示制定抗菌治疗方案时需针对病原体进行调整。真菌感染（尤其是念珠菌相关CRBSI）是HD中的重要关切点。HD人群中念珠菌血症的关键危险因素包括长期广谱抗生素使用、中心静脉导管留置（尤其是股静脉部位）以及糖尿病患者或营养不良患者常见的宿主防御功能受损。生物膜形成是CRBSI相关病原体的另一关键致病特征，具有双重功能：既保护细菌免受抗生素攻击与宿主免疫清除，又促进抗生素耐药基因的水平转移。当前研究表明，多微生物生物膜的微生物耐受性高于单一菌种群落，极大增加了治疗难度。例如在白念珠菌与耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌的双菌种生物膜中，后者表现出更高的药物耐受性；值得注意的是，两性霉素B联合美罗培南治疗可显著降低两种菌的活细胞计数，凸显了抗生物膜联合策略的临床重要性。

4 HD-CRBSI的发病机制与危险因素

HD患者CRBSI的发病机制涉及微生物因素、导管特性与宿主防御的复杂相互作用。临床上，CRBSI主要通过两条途径发生：外源性（经皮）途径，即皮肤菌群沿导管外表面从置管部位或隧道（带隧道导管）迁移，这强调了置管时最佳皮肤消毒、细致的出口部位护理及使用安全的抗菌敷料的重要性；内源性（接头）途径，即微生物在连接或操作过程中污染导管接头或管腔，凸显了所有导管接入严格无菌技术的必要性，以及抗菌导管封管溶液预防内源性生物膜形成的潜在价值。两条途径均可导致微生物在导管表面定植，而结构化生物膜的形成成为持续感染的核心机制。生物膜形成涉及微生物黏附于导管表面并分泌胞外聚合物（Extracellular Polymeric Substances, EPS），逐步构建复杂结构。在HD背景下，生物膜发展与透析治疗反复接入导管密切相关（可通过内源性途径引入病原体），同时也与异物长期留存提供的定植基质相关（病原体可源自任一途径）。理解这些途径可直接指导多模式预防策略（如护理包）的实施，同时靶向外源性与内源性感染来源。这些生物膜结构不仅为微生物提供物理保护，还创造特殊微环境增强耐药菌株的存活与持久性。HD导管的材料结构为细菌黏附提供基质，其中凝固酶阴性葡萄球菌与导管定植尤为相关。生物膜内的细菌利用群体感应系统进行细胞间通讯与协调基因表达。生物膜成熟后形成的EPS物理屏障可屏蔽细菌免受治疗浓度抗生素的作用，直接解释了体外药敏结果常无法预测体内疗效的原因。随后的分散阶段将浮游细胞释放入血流，对应临床观察到的反复发热、寒战与血培养阳性表现。综上，HD-CRBSI的发病机制是由生物膜形成驱动的循环过程，其中微生物黏附、附着、增殖/成熟与分散构成定植与感染的自我延续循环。这一生物膜驱动的循环解释了为何在已建立的生物膜感染中保留导管常导致持续性或复发性CRBSI，也解释了为何导管拔除仍是源头控制最可靠的干预手段。多种因素共同促成CRBSI的发生与发展。HD患者存在特定的易感因素，使其CRBSI风险升高。加纳一家三级医院的横断面研究显示HD患者CRBSI患病率高达34.2%，凝固酶阴性葡萄球菌为主要病原体，显著预测因素包括男性、透析龄较短及糖尿病导致的终末期肾病。患者相关决定因素包括高龄、合并症、免疫功能低下状态及代谢营养障碍。治疗相关变量涉及导管留置时间、置管部位特征、导管类型选择及操作频率。患者相关危险因素是感染的内在基础，呈现多维且累积的作用机制。HD患者常合并心血管疾病、贫血等疾病，可能损害免疫功能并提高感染易感性。高龄是突出的危险因素，自然免疫衰老、合并症负担加重及血管功能进行性恶化共同削弱宿主防御机制。基础疾病如糖尿病与慢性肾脏病不仅直接损害微循环结构与功能，还通过慢性炎症状态与免疫失调增加感染易感性。营养代谢紊乱（尤其是低白蛋白血症作为全身炎症与蛋白质能量消耗的标志）直接损害免疫细胞功能与组织修复能力。肥胖患者（尤其是BMI≥40者）血管内导管相关感染风险显著升高。这些因素共同构成了CRBSI发生发展的内在易感背景。导管相关因素在CRBSI发病机制中起关键作用。导管留置时间延长显著升高感染风险，研究显示留置超过21天的导管CRBSI发生率远高于短期留置导管。解剖置管部位选择与感染风险直接相关，股静脉置管是CRBSI复发的独立危险因素。不同导管类型间存在感染风险差异，比较研究显示在外周置入中心静脉导管（Peripherally Inserted Central Catheters, PICC）与CVC在特定临床场景中可能呈现不同的感染风险特征。肾脏替代治疗方式同样影响感染潜力，连续性肾脏替代治疗（Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT）相较于间歇性HD可能增加导管相关感染风险。导管材料的表面特性直接决定微生物黏附与生物膜形成能力。常规材料易促进细菌定植，而新型抗菌涂层材料可有效抑制这一过程。植物合成氧化锌纳米颗粒涂层（ZnO NPs）可形成亲水表面，有效抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌与铜绿假单胞菌等主要病原体的生物膜形成，抑制率达90%–97%。新兴证据表明，微生物组改变可能调节CRBSI易感性。肠道菌群失调可能促进病原体易位，从而增加血流感染风险，这是具有临床应用前景但尚未成熟的新兴研究方向，其与全身炎症状态的关联为未来预防策略提供了新视角。此外，病原体种间相互作用可能影响感染进展，双菌种生物膜内的细菌-真菌协同作用可能增强抗菌药物耐药性。这些发现为通过微生物组调节策略预防CRBSI提供了新的概念框架。患者易感性、导管特征与病原体特性的相互作用共同构成了HD-CRBSI的多因素风险格局。

5 HD-CRBSI的预防策略与干预措施

5.1 优化导管置入与维护技术

优化导管置入与维护技术是预防CRBSI的基础组成部分。严格无菌技术是防止病原体入侵的基石，所有静脉导管操作均需遵循不接触无菌技术。导管置入期间，严格遵守无菌操作规范是核心前提，推荐优先选择右颈内静脉，避免股静脉置管带来的高风险。超声引导技术的应用显著提高了置入精度与安全性，同时有效减少了穿刺相关组织损伤。置入后标准化维护同样关键，需建立医护人员-患者协同的三方管理体系。医务人员必须严格执行手卫生与无菌技术，规范换药流程；患者则需加强自我护理教育并及时报告异常。此外，严格遵守最小化导管留置时间原则至关重要，临床不再需要时立即拔除。导管固定方式显著影响感染风险。无针固定装置GRIP-LOK相比传统皮肤缝线表现更优，单中心回顾性队列研究显示GRIP-LOK组CRBSI发生率为1.44/1000导管日，显著低于缝线组的5.25/1000导管日，且出口部位感染发生率降至零，是更安全的HD导管固定选择。敷料选择也是重要考量，氯己定浸渍敷料相比标准聚氨酯敷料可减少每1000患者日的导管相关血流感染频次。近年创新技术被应用于导管置入与维护操作，近红外血管成像设备可提高ICU患者外周静脉置管的一次成功率，无线心内电图技术可提供实时术中反馈，降低对放射确认的依赖，减少并发症风险并提高操作效率。尽管这些干预措施显示出良好潜力，部分大规模研究却得出意外结果。REDUCCION试验是一项在澳大利亚37家肾脏服务中心开展的阶梯楔形整群随机多因素干预研究，结果显示CRBSI发生率未显著降低。这一阴性结果值得批判性分析，可能并非反映护理包本身无效，而是体现了不同临床环境中实施保真度的挑战，潜在因素包括工作人员依从性差异、资源不足难以统一维持所有干预组件，或各中心存在未测量的混杂变量。这一结果强调了实施复杂护理包的关键经验：其成功不仅取决于循证组件本身，同样取决于确保一致采纳、监测依从性及适应本地情境障碍的强有力策略。因此，未来举措应将严格的流程评估与结局评估相结合，以区分干预失败与实施失败。这一意外结果表明，多因素CRBSI预防策略在所有临床环境中可能无法达到预期效果，凸显了将循证实践转化为多样医疗环境的挑战与复杂性。

5.2 抗菌涂层与材料创新的导管

抗菌涂层导管是预防CRBSI的重要技术创新，通过在导管表面整合抗菌剂，有效抑制病原体定植与生物膜形成。研究表明，将一氧化氮（Nitric Oxide, NO）与70%异丙醇结合，把S-亚硝基-N-乙酰青霉胺（S-Nitroso-N-Acetylpenicillamine, SNAP）整合入亲水改性的聚二甲基硅氧烷（Polydimethylsiloxane, PDMS-PEO）海绵中，可大幅降低无针连接器表面的细菌活性。新兴永久涂层技术展现出良好的临床潜力。LubriShield是一种新型永久涂层，均匀覆盖留置导尿管的内外表面，可在不释放活性剂的情况下有效防止病原体生物膜形成，这种超亲水涂层含有专有防污配体，可在人工尿液培养基中抑制尿路病原体生物膜形成长达14天。病原体特异性抗菌策略持续发展。在小鼠导管相关尿路感染模型中，靶向鲍曼不动杆菌黏附素Abp2D的蛋白亚单位疫苗可显著降低细菌滴度，被动免疫实验显示Abp2D免疫血清可将免疫力转移至 na?ve 小鼠，并抑制细菌与纤维蛋白包被导管的结合。

5.3 导管封管液策略与抗菌封管疗法

抗菌封管疗法（Antimicrobial Lock Therapy, ALT）是预防与治疗CRBSI的有效方法，通过在导管腔内存留高浓度抗菌药物溶液足够时间，清除或抑制生物膜内嵌的病原体。研究证实ALT可成功用于无法拔除中心静脉导管的CRBSI病例。一项随机对照试验的荟萃分析显示，抗菌封管液可使CRBSI风险降低69%、出口部位感染降低32%，且未显著增加非感染性并发症导致的导管失效。LOCK-IT-100试验进一步验证了牛磺罗定/肝素封管液在预防HD患者CRBSI中的疗效。新型增强封管液不断涌现，一种双功能低分子量肝素包被银纳米颗粒制剂兼具抗凝与抗菌/抗生物膜双重特性。LOCK-IT-100试验是一项纳入795名维持性HD成人的多中心3期随机对照试验，进一步证明牛磺罗定/肝素封管液（牛磺罗定13.5 mg/mL + 肝素1000 U/mL）相比单用肝素可显著降低CRBSI风险（HR 0.28；95% CI 0.13–0.59），试验因统计学显著性极高而提前终止。这些制剂表现出两倍增强的抗凝活性，同时对单种及多种微生物生物膜具有高效抑制/清除作用，且保持血液相容性。除封管液外，创新导管材料本身也是关键的预防前沿。近期研究聚焦于专门针对HD导管的涂层。肝素涂层导管旨在减少血栓形成（已知为感染病灶），更直接的是浸渍银离子或氯己定等抗菌剂的抗菌涂层。一项Cochrane系统评价报告，与标准导管相比，抗菌浸渍CVC可显著降低CRBSI风险，但纳入研究异质性较高，多数未在HD人群中开展，且维持性HD中常规使用的成本效益仍有待确立。导管封管液的选择需综合考虑抗菌效力、安全性与耐药风险。尽管抗生素封管液有效，但其可能导致耐药菌株筛选，需谨慎应用。达托霉素与替考拉宁封管液在清除带隧道中心静脉导管（Tunneled Central Venous Catheters, TCVC）内凝固酶阴性葡萄球菌生物膜方面表现显著优于标准治疗，但反复使用替考拉宁可能加速耐药发展，而长期使用万古霉素可能通过“跷跷板效应”降低对其他抗生素的耐药性。非抗生素替代品如柠檬酸盐与乙醇因兼具抗菌效力且减少抗生素选择压力，日益受到关注。一种结合甲氧苄啶、乙醇与乙二胺四乙酸钙钠的新型制剂相比肝素封管液可使CRBSI发生率降低4.56倍。描述性队列研究显示，使用柠檬酸盐封管的成人家庭肠外营养（Home Parenteral Nutrition, HPN）患者CRBSI率为2.3/1000导管日，值得注意的是PICC的感染率高于TCVC，提示导管类型可能是封管效力的决定因素。回顾性分析显示乙醇封管疗法（Ethanol Lock Therapy, ELT）使成人HPN患者CRBSI降低达19倍，确立了其对TCVC的临床效用，同时凸显了需要前瞻性随机对照试验优化乙醇浓度、剂量与暴露频率。研究人员开发了一种新型非抗生素抗菌封管液（SNACET）用于预防CRBSI，其通过NO释放发挥杀菌作用并可穿透生物膜，同时规避耐药问题。这一创新为克服抗生素封管的耐药发展与渗透限制提供了替代方案。仍需开展多中心临床研究，以确定各类封管液的最佳浓度、相容性特征与长期安全性参数，从而为标准化导管管理方案提供坚实证据。从经济学角度，抗菌导管封管液显示出良好的成本效益特征。概率分析表明，在支付意愿阈值为50000美元的HD环境中，抗菌封管液具有96.24%的概率比肝素封管液更具成本效益。基础案例分析显示，在HD环境中预防每例CRBSI可节省68721.03美元的成本。

5.4 捆绑干预