卡马西平（carbamazepine, CBZ）长期治疗对癫痫患者骨相关生化标志物的影响

《Acta Epileptologica》：Long-term effects of carbamazepine on bone-related biochemical markers in patients with epilepsy

　　

背景：卡马西平（carbamazepine, CBZ）是常用的抗癫痫发作药（antiseizure medication, ASM），也用于三叉神经痛和心境障碍。CBZ是细胞色素P450酶（cytochrome P450 enzymes, CYP450）强诱导剂，可加速维生素D分解并可能影响骨代谢。本研究旨在评估长期CBZ给药对癫痫患者骨健康的影响。方法：研究人员在沙特阿拉伯吉达King Abdulaziz Medical City开展观察性研究，纳入226例患者，分析CBZ治疗前后血清维生素D（nmol/L）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP; U/L）、钠（Na+; mmol/L）及钙（Ca2+; mmol/L）水平以评估长期CBZ治疗相关的生化改变。结果：维生素D治疗后（均值±标准差=36.6±15.68 nmol/L）较治疗前（45±23.25 nmol/L）显著下降，95% CI为-14.47至-2.37，P=0.007。CBZ治疗后血清钙和钠均显著降低（P＜0.001和P=0.019），而碱性磷酸酶水平无显著变化。结论：研究结果提示长期CBZ使用与骨健康潜在相关，表现为上述生化异常。这强调了主动临床筛查和护骨干预的重要性，建议进一步研究癫痫伴骨健康受损患者的管理。

论文解读：卡马西平长期治疗对癫痫患者骨相关生化标志物的影响

《Acta Epileptologica》

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研究背景与意义

癫痫（epilepsy）为全球常见慢性神经系统疾病，抗癫痫发作药物（antiseizure medication, ASM）长期应用是主要治疗手段。卡马西平（carbamazepine, CBZ）作为经典ASM，广泛用于局灶性发作，但其为细胞色素P450酶（cytochrome P450 enzymes, CYP450）强诱导剂，可加速维生素D（vitamin D, 尤指25-羟基维生素D，25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]）分解代谢，进而干扰骨代谢、降低骨矿物密度（bone mineral density, BMD），增加骨折风险。既往证据表明CYP450诱导型ASM可致骨生化异常，但沙特阿拉伯人群数据匮乏，而当地维生素D缺乏患病率极高（可达63.5%–81%），长期CBZ对沙特癫痫患者骨相关生化标志物影响尚不明确。该研究首次在沙特人群中采用治疗前后配对设计，探讨长期CBZ使用对血清维生素D、总钙（total serum calcium, Ca²⁺）、钠（serum sodium, Na⁺）及总碱性磷酸酶（total alkaline phosphatase, ALP）的影响，为临床早期筛查与干预提供依据。

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主要技术方法概述

研究人员于King Abdulaziz Medical City–Jeddah神经内科开展回顾性、单中心、观察性自身前后对照研究，研究时段2016年5月至2023年12月。纳入18–60岁确诊癫痫、CBZ单药或联合治疗≥1年且具备治疗前后至少一项目标生化指标（维生素D、Ca²⁺、Na⁺、ALP）检测记录的226例患者；排除非癫痫适应证、资料不全、基线存在影响骨代谢疾病或用药（晚期慢性肾病、肝硬化、原发性甲状旁腺功能亢进、骨转移瘤、长期全身糖皮质激素等）。自电子病历提取人口学、BMI、CBZ疗程与剂量、合并症及合并ASM，采集治疗前（CBZ起始前3个月内）与治疗后（≥12个月后最近一次）实验室值。连续变量正态性经Shapiro–Wilk检验评估，配对t检验或Wilcoxon符号秩检验进行前后比较，多因素线性回归探索维生素D及钙变化量（Δ）的影响因素，显著性水准设为双侧P≤0.05。

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研究结果

Participants（受试者特征）

最终纳入226例癫痫患者（女116例，男110例），平均年龄约38岁，平均CBZ疗程约50.8个月，平均日剂量约648 mg。最常见合并症为血脂异常（dyslipidemia, 32例）与高血压（hypertension, 19例），部分受试者联用其他ASM。

Biochemical parameters before and after CBZ administration（CBZ治疗前后生化参数变化）

血清25(OH)D水平治疗后（36.6±15.68 nmol/L）较治疗前（45±23.25 nmol/L）显著下降（95% CI: -14.47 ~ -2.37, P=0.007）。血清总钙治疗后均值（2.2 mmol/L）较治疗前（2.3 mmol/L）显著降低（P＜0.001）。血清Na⁺治疗后亦显著降低（P=0.019）。总ALP治疗前后差异无统计学意义。各指标绝对变化多仍在参考范围内，但基线已缺乏者风险加大。

Multiple linear regression analysis of change (Δ) in serum vitamin D levels（血清维生素D变化量的多元线性回归分析）

模型整体显著，解释维生素D变化量55.6%变异。年龄较大与维生素D降幅减小相关（未标准化系数0.867, P=0.01）；合并血脂异常者维生素D降幅更大（降低23.45 nmol/L, P=0.018）；联用苯妥英（phenytoin, P=0.001）或托吡酯（topiramate, P=0.001）者维生素D降幅更大，联用拉莫三嗪（lamotrigine, P=0.019）则与较小降幅相关；性别、BMI、CBZ疗程与剂量等对Δ维生素D无显著独立影响。

Multiple linear regression analysis of change (Δ) in serum calcium levels（血清钙变化量的多元线性回归分析）

未发现年龄、性别、BMI、CBZ疗程与剂量、合并症或合并ASM对钙变化量有显著预测作用。

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讨论与结论总结

讨论指出，CBZ通过CYP450诱导加速维生素D分解→肠钙吸收减少→继发甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）升高→骨吸收增加，是骨损害的主要机制，但本研究未测PTH与BMD。本研究发现CBZ致维生素D、Ca²⁺、Na⁺显著下降而ALP不变，与部分前人报道一致，差异可能源于年龄、日照、活动度等。联用CYP450诱导型ASM（苯妥英、托吡酯）加重维生素D降低，非诱导型拉莫三嗪则无此负面作用。血脂异常患者维生素D降幅更明显，可能与脂性隔离及炎症状态有关。CBZ致轻度低钠血症（SIADH样抗利尿效应）亦被确认，可通过认知障碍致跌倒或直接影响骨吸收间接升高骨折风险。研究局限性含回顾性设计、缺BMD/骨折数据、部分病例剂量调整、未能完全记录维生素D补充情况、无法获知日照/绝经状态及存在选择偏倚。

结论（ translated from Conclusions section ）：

本研究结果表明，成人长期应用CBZ与生化异常相关——表现为血清维生素D、钙及钠水平下降，提示潜在骨健康影响。维生素D缺乏、低钙血症和低钠血症可通过改变骨代谢、降低骨强度、增加跌倒风险及骨折发生率影响长期CBZ治疗的癫痫患者。此为该地区首批采用治疗前后对照设计评估长期CBZ影响的区域性证据。建议将血清维生素D、钙及钠水平的定期监测纳入癫痫患者常规随访，以便早期干预及补充治疗，并鼓励患者采取保留骨量的生活方式（规律运动与均衡饮食），未来需前瞻性研究进一步测定PTH、骨钙素（osteocalcin）、BMD及骨折率。