MAFF是TNF-α诱导的NF-κB激活以及类风湿性关节炎滑膜细胞中侵袭性表型形成的关键中介因子

《European Journal of Medical Research》：MAFF is a critical mediator of TNF-α-induced NF-κB activation and aggressive phenotype in rheumatoid arthritis synoviocytes

　　

摘要

背景

类风湿性关节炎（RA）是一种慢性免疫介导的滑膜疾病，其中类似成纤维细胞的滑膜细胞（FLSs）表现出肿瘤样表型，这会引发软骨侵蚀和炎症。尽管MAFF BZIP转录因子F（MAFF）与RA有关，但其在RA-FLSs中的功能作用仍不清楚。

方法

通过免疫组化、Western blotting和qRT-PCR技术检测了RA和骨关节炎（OA）患者滑膜组织中的MAFF表达情况。在原代RA-FLSs和MH7A细胞中，通过慢病毒介导的过表达或siRNA/shRNA介导的敲低实验来研究其功能增益和丧失。通过Western blotting以及使用NF-κB抑制剂和激动剂的拯救实验评估了NF-κB信号通路的作用。在小鼠模型中评估了MAFF敲低的治疗潜力。

结果

RA-FLSs中的MAFF表达显著上调。功能研究表明，MAFF过表达增强了RA-FLSs的迁移能力、侵袭性和IL-6的产生，而MAFF敲低则抑制了这些病理表型。机制上，MAFF激活了NF-κB通路。MAFF表达受TNF-α刺激诱导，并且MAFF是TNF-α诱导的NF-κB激活和功能反应所必需的。在体内实验中，向关节内递送MAFF siRNA可减轻关节炎的严重程度，减少炎症细胞浸润，保护软骨完整性，并防止胶原诱导的关节炎小鼠发生骨侵蚀，但这些效果部分可被PMA治疗逆转。

结论

MAFF在RA中表达上调，作为TNF-α诱导的NF-κB激活的关键下游介质，促进了RA-FLSs的侵袭性表型。靶向MAFF可能代表一种缓解RA关节炎症和破坏的新治疗策略。