缺氧预处理可驱动代谢重编程，从而提高脂肪间充质干细胞在糖尿病伤口治疗中的疗效

《Journal of Translational Medicine》：Hypoxic preconditioning drives metabolic reprogramming to increase the therapeutic efficacy of adipose mesenchymal stem cells in diabetic wounds

摘要

背景

缺氧预处理可以提高脂肪源性间充质干细胞（ADSCs）在修复慢性难治性伤口中的疗效；然而，其背后的分子机制仍不甚明了。能量代谢是影响干细胞命运、增殖和自我更新能力的关键调控因素。在本研究中，我们建立了糖尿病皮肤伤口模型，系统地探讨了糖尿病微环境和缺氧预处理对ADSCs能量代谢和功能的影响，旨在阐明适应性代谢调节在提高移植后干细胞存活率中的作用。

方法

我们建立了体外糖尿病细胞模型，通过PCR分析、CCK-8检测、细胞划痕实验和凋亡实验，系统评估高葡萄糖和缺氧预处理对ADSCs增殖、迁移、凋亡及细胞因子分泌的影响。利用Seahorse XF Analyzer研究了高葡萄糖和缺氧预处理对ADSCs能量代谢特征的影响。通过mTOR通路抑制剂和siHIF转染，探讨了mTOR/HIF-1α信号通路对ADSCs能量代谢和细胞功能的调控作用。通过计算伤口愈合率和进行组织病理学分析，确定了缺氧预处理ADSCs在糖尿病伤口愈合中的治疗效果。

结果

缺氧预处理缓解了高葡萄糖引起的ADSCs功能损伤，包括增强细胞增殖、迁移和细胞因子分泌能力，并减少了凋亡。Seahorse XF分析显示，高葡萄糖条件下糖酵解活性受到抑制，线粒体功能受损，而缺氧预处理则上调了糖酵解通量并优化了线粒体能量代谢。值得注意的是，同时使用mTOR通路抑制剂或靶向HIF-1α的siRNA会减弱缺氧预处理的有益效果，尤其是其对能量代谢谱的调控作用。体内实验证实，缺氧预处理的ADSCs显著改善了糖尿病皮肤伤口的治疗效果；然而，在联合使用mTOR通路抑制剂时，这些治疗效果会逆转。

结论

糖尿病伤口中的高血糖微环境会破坏细胞能量代谢，而缺氧预处理通过激活mTOR/HIF-1α信号通路来重塑ADSCs的能量代谢谱，从而增强其促进糖尿病伤口修复的治疗效果。

图形摘要

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