《Biotechnology for Sustainable Materials》：Exploring the rainbow of filamentous fungal pigments: a comprehensive patent and global market analysis (2004–2024)
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色彩通过食品、纺织品、化妆品及其他工业领域的存在，在人类表达与生存中发挥着至关重要的作用。合成石油基颜料最初广受青睐，但因其不可再生性及可持续替代方案的迫切需求，目前已逐渐失宠。在天然色素库中，微生物来源因其丰富的遗传与化学多样性而备受关注，其中丝状真菌在色素
色彩通过食品、纺织品、化妆品及其他工业领域的存在，在人类表达与生存中发挥着至关重要的作用。合成石油基颜料最初广受青睐，但因其不可再生性及可持续替代方案的迫切需求，目前已逐渐失宠。在天然色素库中，微生物来源因其丰富的遗传与化学多样性而备受关注，其中丝状真菌在色素生产方面尤为适用。从多样生境中分离的大量真菌物种可产生黑色素（melanin）、聚酮类（polyketides）、氮杂菲类（azaphilones）及类胡萝卜素（carotenoids）等具生物活性的色素，这些色素不仅能抵御环境胁迫，还呈现出丰富的色调。真菌可生成具有潜在应用价值的色素，覆盖食品、纺织、涂料、农业及医药等领域。本综述评估了2004年至2024年间涵盖食品、饮料、化妆品及制药等领域的真菌色素专利格局，同时探讨了天然与微生物色素的全球市场趋势，并分析了真菌毒素共生产、下游工艺挑战及监管障碍等制约其商业化的因素。本综述强调了真菌色素作为可持续方案的未开发潜力，指出需加大力度克服商业化壁垒，以满足日益增长的环保替代产品需求。
引言
人类利用色彩表达创造力、传递思想及记录自然之美已有数千年历史。纺织、化妆品、涂料、制药、食品等行业均依赖被称为着色剂的色素化合物赋予商品特定色调。史前时期，天然色素主要从岩石、动物、植物及昆虫中提取。然而至19世纪中叶，合成颜料逐步取代天然色素成为主流，并渗透至日常消费品中。随着时间推移，合成颜料持续使用带来的危害逐渐显现，包括过敏反应、致癌性、神经毒性、皮肤刺激及内分泌干扰，同时伴随显著的环境损耗。近年来，随着消费者意识提升及法规限制趋严，纺织、食品及化妆品等行业被迫转向更多使用天然色素。这推动了科研界对兼具低成本、生物基、无毒、安全且可能具备营养保健价值的天然色素的开发。天然色素来源包括植物、昆虫、微生物及矿物，但植物源染料存在耗时长、占地广、耗水量大及水溶性有限等问题，例如万寿菊色素仅能在花期提取，最终产量仅为15–20 mg/kg花瓣，而同等产量可通过37.5 mL培养4–5天的解脂耶氏酵母（Yarrowia lipolytica）发酵获得。昆虫源色素如胭脂红需在特定季节牺牲超过14,000只胭脂虫才能获得100克色素。相比之下，微生物（包括微藻、真菌及细菌）凭借遗传多样性及在可控环境下实现高产的能力而备受关注，不同类群可产生独特的色素种类：微藻主要产胞内类胡萝卜素、叶绿素及藻胆蛋白；细菌主要产胞内类胡萝卜素、细菌叶绿素、黑色素、生物碱及含氮色素；真菌则可产胞内及胞外类胡萝卜素、聚酮类、氮杂菲类及黑色素。三类微生物均可产类胡萝卜素，但发酵效价存在差异，其中雨生红球藻（Haematococcus pluvialis）产虾青素（astaxanthin）效价为0.8–28.32 mg/L，细菌为0.36–7.4 mg/g生物量，真菌为0.4–850 mg/L。真菌色素属于次级代谢产物，可分为蒽醌类（栗色）、羟基蒽醌类（青铜色与橙色）、黑色素（灰色）、类胡萝卜素（橙色与黄色）、萘醌类（紫色与黑色）、氮杂菲类及氧多烯类（紫红色与红色）等多种结构类别。与植物及昆虫源色素相比，真菌色素具有非季节性、可规模化、每公顷产量更高及下游加工简便等优势。部分真菌色素除提升产品美学价值外，还具有抗癌、抗氧化、抗菌、免疫抑制、抗炎及抗增殖等生物活性。无毒聚酮类如红曲属（Monascus）类氮杂菲及类胡萝卜素因已建立成熟商业市场而成为色素真菌筛选的主要目标，此外产紫青霉（Penicillium purpurogenum）、布拉克须霉（Blakeslea trispora）、曲霉属（Aspergillus）及青霉属（Penicillium）等属也已被发现可产新型色素化合物。本研究通过调研2004–2024年真菌色素相关专利，结合全球市场趋势分析，旨在填补现有研究中真菌色素专利与当前监管及商业环境关联分析的空白，凸显其商业化潜力。
2004至2024年真菌色素专利分析
专利是保护具有工业实用性的新方法、新工艺及新技术的主要知识产权形式。本研究检索欧洲专利局（EPO）Espacenet数据库及世界知识产权组织（WIPO）专利数据库，以“fungal”AND“pigments”、“yeast”AND“pigments”、“fungal”AND“colourants”及“yeast”AND“colourants”为标题及摘要检索词，检索时限为2004–2024年，末次检索日期为2024年6月30日。初步筛选出535项专利，经授权状态初筛后，依据以下标准进行二次筛选：a）色素生产菌株的分离与鉴定；b）生产方法及工艺改进；c）菌株开发或下游加工的生物技术干预；d）直接产品配方中的应用；e）色素生产菌株在产品开发中的间接应用。剔除重复专利后，最终纳入63项授权专利进行描述性分析，数据采用OriginPro 2024软件处理。首件真菌色素专利为1987年丹麦Danisco Bioteknologi AS公司申请的DK199887号专利，涉及产虾青素的红法夫酵母（Phaffia rhodozyma）。此后，生物技术发展推动了更高效、环保的色素生产与提取方法革新，真菌色素的应用范围不断拓展，科研人员持续寻找新型、无毒且可规模化的合成染料替代品。分子生物学、合成生物学及生物技术领域进展进一步优化了培养与提取工艺。内生、附生及根际真菌群落因可产生兼具抗菌、抗氧化、抗癌、抗炎、促植物生长、杀虫及防护等特性的色素而受到关注。2015–2024年授权专利数量（37项）显著高于2004–2014年（21项），表明全球市场已开始认可真菌色素潜力并通过知识产权布局挖掘其价值。在已授权专利中，食品、饮料、化妆品及其他消费品领域的产品类专利占比最高，与既有研究趋势一致；而涂料、涂层、汽车、电子、纺织及皮革生产领域专利数量较少，存在较大发展空间。
基于国家与属的分类
按国家统计，中国以41项专利居首，美国与韩国各5项，印度、菲律宾及俄罗斯各2项，捷克、丹麦、埃及、法国及日本各1项。东亚国家（中国、日本、韩国）因食用发酵产品的悠久传统，在红曲属相关专利布局中占据主导地位；美国、法国、日本及印度则因先进的研究基础设施及对可持续替代品的不断增长需求，推动了真菌色素专利产出。按属分类，红曲属（Monascus）占专利总量的60%，该属可产红色、橙色、黄色及紫色色素，其高关注度一方面源于其在东亚饮食中的传统应用——作为红曲米赋予食品独特色泽并可能带来健康益处，另一方面因其红、黄、橙色素广泛应用于食品、饮料、纺织及化妆品行业。目前已授权的红曲属色素相关专利涵盖饼干、山药饮料、葡萄酒、啤酒、凝乳及营养米等多种产品配方，同时也包括酶解提取、重组质粒构建高产菌株及添加乙二胺四乙酸、栀子与云木香提取物、游离氨基及环糊精等色素稳定剂以提高稳定性的生物技术改进。除红曲属外，青霉属（Penicillium）、红法夫酵母属（Phaffia）及木霉属（Trichoderma）均拥有多项专利，其中青霉属可产类红曲氮杂菲红色素及绿色素，已应用于相变油墨及抗炎制剂；红法夫酵母属专利集中于菌株开发与培养优化以提高虾青素产量。尽管红曲属目前主导专利领域，但青霉属、篮状菌属（Talaromyces）及曲霉属等因可产具广泛应用前景的生物活性色素而日益受到关注。
基于应用的专利概览
约半数授权专利聚焦于色素生产方法与生物技术改进，核心研究方向为提升工艺效率、产量及成本效益，包括优化生长条件、菌株改良、提取技术、发酵工艺、下游加工及色素稳定性增强，旨在提高工业化应用的可扩展性及商业可行性。部分专利采用低毒溶剂并引入绿色技术生产已知色素，契合产业向可持续环保工艺转型的趋势。食品与饲料应用专利涵盖色素大米、酱油、醋、谷物、奶酪、发酵食品及功能性水产饲料等，反映了食品工业从合成色素向天然色素的转型趋势，契合消费者对少人工添加产品的偏好，且多项专利产品具有亚洲文化及地域重要性，与该地区在全球天然食品色素市场的显著份额一致。相比之下，葡萄酒、蒸馏酒及啤酒等饮料领域的天然色素添加专利数量较低，主要受限于液体环境下的稳定性不足、风味互作、溶解性问题及相关法规约束。仅次于食品与饲料领域，真菌色素的药理活性相关专利占比较高，因多种真菌色素具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌等治疗功效，例如红曲属与曲霉属产莫纳可林K（Monacolin K，降胆固醇化合物兼色素）的专利拓展了其在制药行业的应用；其他专利还包括耐辐射镰刀菌（Fusarium chlamydosporum）色素提取、青霉属抗炎色素、地霉属（Geomyces）防高尿酸血症色素及纤孔菌属（Inonotus）抗病毒黑色素等，体现了开发天然药用色素替代合成化合物的研究趋势。真菌色素在纺织染料、涂料及油墨领域的专利较少，但仍包括紫孢霉属（Phymaiotrichum）、假梭孢壳属（Pseudofusicoccum）及红曲属色素用于纺织染色的专利，以及两项涂料相关专利。真菌色素在纺织应用中面临光稳定性或耐光牢度低于合成染料的挑战，需进一步研究添加紫外线吸收剂、抗氧化剂或受阻胺光稳定剂（HALS）等保护方法以提升染色材料耐候性。其他应用还包括真菌色素作为化妆品添加剂及农业领域植物生长抑制剂的专利。
真菌色素的市场趋势与增长驱动因素
真菌色素因应用范围广而被多个行业采用，传统上用于食品饲料、纺织及造纸工业，目前已拓展至制药、化妆品及农用化学品领域。随着消费者环保意识提升，天然色素与染料需求持续增长。按性质划分，着色剂分为染料与颜料两类：染料通常为有机物，可溶于水或介质并对被染物具有亲和力；颜料通常难溶于水，通过选择性吸收或散射光线显色，分为有机颜料与无机颜料。由于全球制造商转向可持续生物基颜料与染料，有机着色剂市场份额预计将持续增长。各国对镉、铅铬黄等无机颜料及部分偶氮染料的严格限制，是推动这一转型的重要因素。生物基颜料市场份额的扩张得益于持续的技术研发，安全性、无毒性及跨行业应用为主要增长驱动力。尽管化妆品、纺织及油墨领域专利数量相对较少，但这些行业与食品饮料业共同构成全球市场最大消费端。全球人口增长推动了纺织与化妆品行业对天然色素的需求上升，当前十年纺织业已成为着色剂最大消费领域，多项研究已实现真菌色素对羊毛、丝绸、棉及合成纤维的染色。真菌色素亦被用于唇膏等化妆品配方，发挥抗氧化及紫外线防护作用。塑料、涂料、涂层及印刷油墨领域的需求增速预计更快，生物活性真菌色素可被整合至聚乳酸、淀粉膜及壳聚糖基质中，开发具抗氧化或抗菌功能的活性包装材料。发展中国家与发达国家对即食及包装产品的需求增长，以及GRAS（公认安全）、CFR（联邦法规汇编）及FDA（食品药品监督管理局）等法规的持续更新，将进一步刺激天然食用色素市场增长。真菌色素作为食品色素注册需遵循严格筛选程序，监管机构要求提供菌株分析、纯度文件、致敏性、致突变性、毒理学评估、安全性评价、推荐日摄入量计算及质量保证参数。欧盟食品安全局（EFSA）规定，若色素在1997年5月15日前未在欧盟大量食用，则需按“新资源食品”申请授权，红曲发酵红曲米在欧盟注册为化妆品与食品常用成分，要求桔青霉素（citrinin）含量低于2 mg/kg、莫纳可林低于3 mg。美国FDA依据《联邦食品、药品和化妆品法案》将真菌色素列为食品或着色添加剂管理，已授予布拉克须霉产β-胡萝卜素、棉阿舒囊霉（Ashbya gossypii）产核黄素及产黄青霉（Penicillium oxalicum）产Arpink Red? GRAS地位。印度食品安全与标准局（FSSAI）制定了天然与微生物色素标准，要求安全性、有效性及纯度检测。真菌色素作为化妆品成分在欧盟注册需编制产品信息档案（PIF）；在印度需通过认可实验室的安全性评估并取得中央许可机构颁发的生产许可证；在美国需由化妆品成分审查（CIR）委员会维护产品安全性及不良反应记录。2024年全球有机着色剂市场规模达44亿美元，预计2032年将增至60亿美元，复合年增长率（CAGR）为8.7%，增长动力来自环保产品需求上升、监管标准趋严及应用范围扩大。亚太地区占全球市场份额超50%，且随城市化进程推进将继续增长，因监管宽松、劳动力成本低及生产条件优越，多家企业已将产能从欧美转移至中印等国，蓬勃发展的纺织业是该区域长期增长动力。欧洲占全球营收略高于15%，北美因生物技术研究的持续发展将实现温和增长。着色剂行业呈碎片化特征，跨国企业与中小规模生产商并存，头部企业通过战略联盟与协议拓展市场机遇，纳米技术有望为未来颜料市场创造盈利空间，纳米颜料具备耐热、耐紫外线、耐候性及透明度优势，并可改善传统颜料的光学与机械性能。首个商业化真菌色素为蒽醌类Arpink Red?（Natural Red?），由土壤分离的产黄青霉变种产 Armeniaca CCM 8242生产，应用于食品饮料行业。皮炎外瓶霉（Exophiala dermatidis）及申克孢子丝菌（Sporothrix schenckii）分泌的棕色黑色素已用于化妆品与制药行业。产黑色素的链格孢（Alternaria alternata）、哈茨木霉（Trichoderma harzianum）及曲霉属在生物技术与电力领域具应用潜力。多种真菌可积累类胡萝卜素，服务于食品饮料、制药、纺织及化妆品行业，其中布拉克须霉、粗糙脉孢菌（Neurospora crassa）及 Puccinia disticta 可产橙黄色胡萝卜素（包括β-胡萝卜素与α-胡萝卜素）用于食品工业，欧盟已许可布拉克须霉作为食品色素番茄红素的生产菌株。红曲属是产黄色、橙色及红色色素的主要真菌类群，在亚洲饮食中被广泛用于红曲酒、红曲米、豆腐、肉制品、香肠及红腐乳等，该属已鉴定出6种主要氮杂菲色素（黄色：梦那玉红素与安卡黄素；橙色：红斑素与红曲红素；红紫色：红曲红胺与红斑胺）及60余种其他色素，通过前体酯化、还原或胺化生成，红曲色素的抗氧化、抗菌、抗肥胖、抗癌及降胆固醇特性已被广泛研究。联合利华、欧莱雅等企业已在口红、面霜、美黑霜及润唇膏等产品中使用红曲属、虫草属（Cordyceps）、平正青霉（Emericella）、镰刀菌属（Fusarium）及青霉属等真菌色素提取物，Fantastical Fungi、Envygreen及Clay Co等企业也将真菌色素及提取物用于口红、洁面乳及精华液等化妆品。Michroma等新兴企业正利用生物信息学与合成生物学技术商业化生产真菌色素作为食品着色剂。尽管市场空间正在打开，但目前仅有少数真菌色素实现商业化。大规模生产的主要障碍在于目标色素产量普遍低于合成路线，真菌通过莽草酸途径、聚酮途径、甲羟戊酸途径及多糖与氨基酸衍生物合成生物活性色素代谢产物，提升商业生产率需深入理解各化合物的特异性生物合成途径、诱导生产的环
境因子及生物量与色素合成的关联。遗传学及多组学技术的最新进展通过解析生物合成基因簇（BGCs）与目标化合物的关系，助力产量提升。菌株筛选的另一大挑战是部分真菌会共生产真菌毒素，红曲属可共分泌肝神经毒素桔青霉素，导致其在欧美应用受限，目前已通过优化发酵条件在降低桔青霉素产量的同时提高色素产量。精确识别色素色调对保障生产过程可重复性、稳定性及效率至关重要，多数真菌色素研究采用光谱法基于特定可见光波长吸收值鉴定色素，偶尔与市售同色着色剂比对，而工业色调识别通常采用比色分析（包括加法、减法及设备无关色空间），该方法学差异阻碍了研究成果向工业化生产转化。下游加工中，若色素代谢产物为胞外分泌，回收成本通常更低；若为胞内产物，细胞裂解及杂质分离过程能耗高、耗时长，且需大量溶剂进行细胞破碎、纯化及干燥，经济性较差。超声、微波、脉冲电场或超临界萃取等技术与GRAS溶剂联用，可降低资源消耗并提升环境可持续性。未来研究应优先开展全生命周期评估、基于多组学的途径解析及可规模化下游加工技术开发，以优化生产周期。真菌色素的商业可行性还受消费者接受度、投资成本及监管合规影响，原材料价格高波动性及监管限制阻碍市场增长，不同国家审批法规差异要求色素必须通过毒理学测试。食品用途真菌色素开发路径尤为艰难，因安全性要求极高。已有研究对产黑色素的无花果曲霉（Aspergillus carbonarius）、产类胡萝卜素的布拉克须霉、胶红酵母（Rhodotorula glutinis）及瘦弱红酵母（Rhodotorula gracilis）、产聚酮类的禾谷镰刀菌（Fusarium graminearum）、藤仓镰刀菌（Fusarium fujikuroi）、尖孢镰刀菌（Fusarium oxysporum）、紫色红曲霉（Monascus purpureus）、红曲红曲霉（Monascus anka）、红色红曲霉（Monascus ruber）、产紫青霉、欧洲青霉（Penicillium europium）、棘孢青霉（Penicillium aculeatum）、产紫篮状菌（Talaromyces purpureogenus）及嗜热霉属（Thermomyces）等工业重要菌株进行了毒性分析，明确了色素代谢产物的药理活性，检测了真菌毒素存在与否，并开展了亚急性毒性、遗传毒性、细胞毒性、急性口服毒性、植物毒性及标准亚慢性毒性研究，以评估其治疗潜力与毒性。通过菌株改良、产量与稳定性提升及监管审批的协同努力，真菌色素的全规模工业化生产是可实现的。
结论与真菌色素的未来发展方向
真菌色素因色调丰富、化学多样性高及兼具治疗功能而备受关注，作为功能性化合物在减少合成染料环境危害方面前景广阔。从高温、高盐、高压
