肾或肝功能不全不影响皮下注射Cagrilintide的药代动力学、安全性或耐受性

《Clinical Pharmacokinetics》：Renal or Hepatic Impairment Does Not Affect Pharmacokinetics, Safety, or Tolerability of Subcutaneous Cagrilintide

　　

背景与目的：Cagrilintide是一种长效胰淀素激动剂（amylin agonist），正在开发作为体重管理的单药疗法，以及与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist）司美格鲁肽（semaglutide）组成的固定剂量组合（CagriSema），用于体重管理和2型糖尿病的治疗。研究人员开展了两项研究，以评估单剂量cagrilintide后肾或肝功能不全对药代动力学（pharmacokinetics）、安全性和耐受性的影响。方法：在两项研究中，成年参与者根据肾或肝功能（正常功能以及轻度、中度或重度不全）分为四组，分别接受单次皮下注射cagrilintide 0.6 mg或0.9 mg。主要终点是从基线（第1天）到第36天（肾损伤研究）或第39天（肝损伤研究）的cagrilintide血浆浓度-时间曲线从时间零外推到无穷大的面积（area under the curve from time zero extrapolated to infinity, AUC_0–∞）。其他药代动力学参数包括最大观察到的cagrilintide血浆浓度（maximum observed plasma concentration, C_max）、达到C_max的时间（time to C_max, t_max）和安全性。结果：肾损伤研究纳入33名参与者（正常功能，n=14；轻度不全，n=7；中度不全，n=7；重度不全，n=5），肝损伤研究纳入32名参与者（正常功能，n=14；轻度不全，n=7；中度不全，n=7；重度不全，n=4）。在两项研究中，cagrilintide的总暴露量（AUC_0–∞）、C_max和其他药代动力学参数在各组间相似，未观察到与肾或肝功能不全一致的趋势。与正常肾功能相比，轻度不全组的平均AUC_0–∞估计比值为1.23（90%置信区间[confidence interval, CI]，0.91–1.66），中度不全组为1.18（0.87–1.59），重度不全组为1.21（0.87–1.68）。与正常肝功能相比，轻度不全组的平均AUC_0–∞估计比值为0.99（0.89–1.11），中度不全组为1.01（0.91–1.12），重度不全组为1.11（0.96–1.30）。总体上，肾损伤研究和肝损伤研究中分别有11名和9名参与者报告了21例和16例治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）。两项研究中均未报告严重的TEAEs、导致退出研究的TEAEs或死亡。未观察到随着肾或肝功能不全加重而增加的不良事件数量，也未发现cagrilintide在肾或肝功能不全情况下的新安全性或耐受性问题。结论：在这些研究中，在样本量较小的局限性内，与功能正常的参与者相比，肾或肝功能不全的参与者中未观察到cagrilintide药代动力学的临床相关差异，表明这些人群不需要调整剂量。Cagrilintide耐受性良好，未出现意外的安全性问题。试验注册：研究在ClinicalTrials.gov注册（NCT04209049于2019年12月23日注册，NCT05564104于2022年10月3日注册）。

**论文解读：肾或肝功能不全对皮下注射Cagrilintide药代动力学、安全性及耐受性的影响**

**研究背景**

Cagrilintide是一种长效胰淀素激动剂（amylin agonist），其氨基酸序列与天然人胰淀素具有84%的同源性，并通过多个氨基酸替换及其他化学修饰以增强稳定性、效力和生物半衰期[3,6]。该药物与降钙素受体（calcitonin receptor）及三种胰淀素受体（AMY₁、AMY₂、AMY₃受体）结合[6]，具有适合每周一次给药的药代动力学（pharmacokinetics, PK）特性，终末半衰期（t_1/2）约为180小时（7.5天）[7]。Cagrilintide目前正被开发为体重管理单药疗法，以及与胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist）司美格鲁肽（semaglutide）组成的固定剂量组合（CagriSema），用于治疗超重、肥胖和2型糖尿病[4]。其理论基础在于两种分子对食欲和血糖调节可能具有互补效应。多项临床研究已评估了cagrilintide的疗效、安全性和耐受性：作为固定剂量组合，CagriSema在两项III期研究（REDEFINE 1和2）中使超重或肥胖成人（伴或不伴2型糖尿病）的体重较安慰剂显著且临床相关地降低[8,9]；作为单药，一项II期研究显示cagrilintide可显著降低体重且耐受性良好[10]；对REDEFINE 1中cagrilintide单药组的post hoc分析也证实了其临床意义的体重和腰围降低及良好安全性[11]。

监管机构建议评估肾或肝功能不全如何影响新药PK，因为这种评估可能提示是否需要在这些人群中进行剂量调整[12–15]。理解肾或肝功能不全对cagrilintide PK特性的影响，对于管理这些疾病患者（尤其是肥胖常见合并症——慢性肾病和包括代谢功能障碍相关脂肪性肝病在内的肝病）的超重和肥胖至关重要。然而，既往缺乏针对cagrilintide在不同程度肾或肝功能不全患者中的专门PK研究。为此，研究人员开展了两项独立的临床研究，以探究cagrilintide在肾不全和肝不全患者中的PK特性、安全性和耐受性。

**研究结论与意义**

两项研究的结果一致发现：无论不全严重程度如何，肾或肝功能不全对cagrilintide的PK无临床相关差异，且未发现安全性或耐受性问题。这表明cagrilintide在肾或肝功能不全患者中无需调整剂量。该结论与同类药物pramlintide的研究数据一致[20]，并支持CagriSema组合在此类人群中亦可能无需剂量调整。论文发表于《Clinical Pharmacokinetics》。

**主要关键技术与方法**

两项研究均为开放标签、平行组设计。肾不全研究：在美国2个中心开展，依据慢性肾病流行病学协作公式（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration formula）估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）将参与者分为正常、轻度、中度、重度不全四组，单次皮下注射cagrilintide 0.6 mg（注射工具为NovoPen?4）。肝不全研究：在斯洛伐克（2个中心）和德国（1个中心）开展，依据Child-Pugh标准（Grade A、B、C）将参与者分组，单次皮下注射cagrilintide 0.9 mg。主要终点为从时间零外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC_0–∞），次要终点包括最大浓度（C_max）、达峰时间（t_max）及安全性。PK样本分析采用液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography–tandem mass spectrometry, LC-MS/MS），由Celerion Switzerland AG完成。统计使用SAS v9.4，采用正态线性模型和协方差分析（ANCOVA），以肾功能/肝功能状态为因子、基线体重（对数转换）为协变量，估计几何均值比及90%置信区间（CI）。

**研究结果**

**3.1 肾损伤研究**

*3.1.1 药代动力学*：通过比较四组（正常功能、轻度、中度、重度不全）的几何平均浓度-时间曲线，发现cagrilintide血浆浓度谱相似。总暴露量（AUC_0–∞）在各组间相似，正常功能组略低于不全组但无趋势。与正常肾功能组相比，轻度、中度和重度不全组的平均AUC_0–∞估计比值分别为1.23（90% CI: 0.91–1.66）、1.18（0.87–1.59）和1.21（0.87–1.68）。C_max在各组间相似，正常组内变异性较大。中位t_max分别为72、48、48和60小时。几何平均t_1/2随肾功能下降略有增加（正常组186小时，重度组211小时），但被认为无临床意义。CL/F（表观总清除率）和Vz/F（表观分布容积）无一致模式。

*3.1.2 安全性*：11名参与者报告21例治疗中出现的不良事件（TEAEs），最常见为注射部位红斑、恶心、呕吐和食欲下降。所有事件为轻中度并已恢复。无严重TEAEs、导致退出研究的事件或死亡。实验室参数、生命体征和心电图无临床相关变化。

**3.2 肝损伤研究**

*3.2.1 药代动力学*：四组（正常、轻度、中度、重度不全）的几何平均浓度-时间曲线相似。总暴露量（AUC_0–∞）各组间相似，与正常组相比，轻度、中度和重度不全组的比值分别为0.99（0.89–1.11）、1.01（0.91–1.12）和1.11（0.96–1.30）。C_max相似，中位t_max为45、36、84和45小时，无随肝损伤加重的一致关联。t_1/2有随肝损伤加重而增加的趋势（正常组174小时，重度组199小时），但无临床意义。CL/F和Vz/F相似，无一致模式。

*3.2.2 安全性*：9名参与者报告16例TEAEs，最常见为食欲下降。所有事件为轻中度并恢复。无严重TEAEs、导致退出的事件或死亡。实验室参数、生命体征和心电图无临床相关发现。

**讨论与结论**

讨论部分指出：两项研究均未发现肾或肝损伤对cagrilintide PK的临床相关影响，这与pramlintide的研究结果一致[20]。尽管在t_1/2上观察到轻微趋势，但鉴于暴露量（AUC_0–∞）在各组间相似，这些变化不被认为具有临床意义，且支持每周一次给药方案。安全性与既往研究一致，无新发安全性信号，且TEAE频率未随不全加重而增加（正常组反而更高，可能因重度不全组样本量较小或患者报告偏向）。研究局限性包括：使用单次剂量而非多次给药、剂量低于临床开发剂量（2.4 mg）、样本量较小（尤其重度不全组受新冠疫情影响）以及肾不全研究排除了需要透析的患者等。但cagrilintide的PK呈剂量比例和线性，允许跨剂量方案的比较。

结论翻译：在这些研究中，在样本量较小的局限性内，与功能正常的个体相比，肾或肝功能不全者的cagrilintide药代动力学未观察到临床相关差异。Cagrilintide耐受性良好，未出现新的安全性发现，且治疗中出现的不良事件数量未随肾或肝功能不全加重而增加。这些结果表明，肾或肝功能不全患者无需对cagrilintide进行特殊剂量调整。